Indvirkning af direkte antimikrobiel følsomhedstest på respiratorisk prøve fra intensivpatient med mistanke om VAP (AB-DIRECT2)

Uhensigtsmæssig antibiotikabehandling ved ventilator-associeret pneumoni (VAP) er forbundet med øget dødelighed. De internationale retningslinjer anbefaler brug af bredspektrede antimikrobielle stoffer, især hos patienter, der har modtaget tidligere antimikrobielle stoffer, med risikofaktorer for muti-drug resistent (MDR) VAP eller efter 5 dages mekanisk ventilation. Brug af bredspektrede antibiotika i 48 timer, indtil resultaterne af konventionelle kulturer og antimikrobiel følsomhedstest (AST) er tilgængelige, kan fremme fremkomsten af ​​lægemiddelresistente bakterier. Eksponering for imipenem, så kort som 1 til 3 dage, er forbundet med en 5-dobling af risikoen for imipenemresistens i tarmmikrobiotaen hos ICU-patienter (Armand-Lefevre AAC 2013). Udførelse af AST direkte på kliniske respiratoriske prøver ville fremskynde processen med mindst 24 timer.

Den diagnostiske ydeevne af en hurtig metode, der kombinerer massespektrometri og direkte AST [DAST], er tidligere analyseret og sammenlignet med den konventionelle metode (massespektrometri med konventionel AST [CAST]), og dens potentielle indvirkning blev vurderet på antimikrobiel brug hos 85 patienter ( Le DORZE M et al - ICAAC 2013, og klinisk mikrobiologi og infektioner indsendt).

Resultaterne produceret af dast var brugbare i 85,9% af tilfældene, og følsomheden og de negative forudsigelige værdier af DAST var 100% for alle testede antibiotika undtagen gentamicin (97,1% [95%CI = 93,3-101] og 97,4 % [93,7-101] henholdsvis) og amikacin (88,9 % [81,7-96,1] og 96,4 % [92,1-100,7], henholdsvis) sammenlignet med CAST. Specificitet og positive prædiktive værdier varierede fra henholdsvis 82,9 (74,2-91,5) til 100 % og fra 86,4 (78,5-94,2) til 100 %. Hvis resultaterne var blevet rapporteret til klinikerne, ville denne DAST have sparet carbapenem-recept i 17 tilfælde (22%) og ville have tilladt øjeblikkelige smalspektrede antimikrobielle midler i 35/85 (41,2%) tilfælde. Men fordelen ved DAST var baseret på en simulering og skulle nu testes på en randomiseret måde.

Hypotese - DAST sammenlignet med CAST ville øge antallet af passende antimikrobiel behandling inden for 24 timer i tilfælde af sen VAP (> 5 dage under mekanisk ventilation) med gramnegative baciller (GNB) på intensivafdelinger, mens carbapenemer (imipenem og meropenem) spares.

Primært mål - At bestemme virkningen af ​​en strategi ved hjælp af DAST på hastigheden af ​​dag1 adækvat behandling, mens man sparer carbapenemer i tilfælde af sen VAP på grund af GNB.

Sekundære mål er:

1. For at evaluere virkningen af ​​DAST-strategien sammenlignet med CAST på følgende resultater:

   • Tilstrækkelig antimikrobiel behandling på dag 1 (med eller uden carbapenem)
   • eksponering for carbapenemer ved D14 og D28
   • Bredspektret antibiotikaeksponering ved D14 og D28
   • Deeskalering ved D1
   • tilbagefald eller ny VAP ved D14 og D28.
   • fremkomsten af ​​ESBL-producerende GNB og/eller resistente over for bredspektrede antibiotika i kliniske prøver og i tarmmikrobiotaen ved D3, D7, D14 og D28, eller indtil udskrivning af ICU-patienten
   • Ændringer i luftvejsinfektion og organsvigt
   • Mekanisk ventilationseksponering mellem dag 1 og 28
   • Længde af intensivophold.
   • In-ICU dødelighed.
2. For at evaluere præstationsdiagnostikken af ​​DAST sammenlignet med CAST
3. At opnå en minimeringsundersøgelse af omkostningerne ved DAST-strategien sammenlignet med CAST-strategien. Eksperimentel ordning og procedurer. Denne undersøgelse er et multicenter, prospektivt, parallel-gruppe, åbent-label forsøg. Efter baseline screening vil en uafhængig, centraliseret, computergenereret randomiseringssekvens blive brugt til tilfældigt at tildele patienter i et 1:1-forhold til DAST- eller CAST-grupper. Tilfældig tildeling vil blive stratificeret efter center; efterforskere vil blive maskeret til opgave før, men ikke efter, randomisering, i henhold til vores open-label design. Dette system vil være beskyttet med adgangskode og adgang af den primære investigator eller undersøgelseskoordinator, efter at patienten eller surrogaten har givet samtykke og har opfyldt inklusionskriterierne. Selvom behandlingsopgaver ikke var maskeret, var alle efterforskere uvidende om de samlede resultater under undersøgelsen.

Antal patienter Ifølge vores foreløbige undersøgelse kunne 76 patienter indskrives inden for et år på 3 intensivafdelinger, og mere end halvdelen vil oprindeligt modtage carbapenemer. DAST ville have tilladelse til at skåne carbapenemer i 22 % af tilfældene og til at undgå utilstrækkelig brug af penem i 5 andre procent af tilfældene. Den forventede andel af tilstrækkelig antibiotikabehandling uden carbapenem er 68 %. I alt vil 68 patienter pr. arm være nødvendige for at påvise en 22 % forskel mellem grupper med en styrke på 90 % (poolet varians Z-test). Signifikansniveauet vil være 5 %.

Hypotesen er, at 15 % af DAST vil være ikke-bidragende, og hvis 5 % af patienterne mistes til opfølgning, skal 90 patienter pr. arm (i alt 140 patienter) tilmeldes.

Ifølge tidligere tal i den foreløbige undersøgelse vil 180 patienter blive indskrevet inden for 18 måneder efter inklusion.

Inklusioner - 180 patienter vil blive indskrevet i løbet af en 18 måneders periode I alt er 9 undersøgelsescentre tilknyttet undersøgelsen. Der skal således indskrives omkring 1,1 patient pr. måned i løbet af 18 måneder for hvert center. Statistiske analyser - Begge grupper vil blive sammenlignet med Cochrane Mantel HAENTZEL chi kvadrat for primært slutpunkt.

Andre sekundære mål vil kræve model for longitudinelle data, model for censurerede data, der tager højde for konkurrerende begivenheder (MDR erhvervelse, dag 28 udfald).

Den tilfældige enhed er patienten. Den første episode vil blive taget i betragtning for det primære slutpunkt.

I tilfælde af gentagen VAP med GNB, vil prøverne blive videreført i henhold til deres tilfældige tildelingsarme (CAST af DAST) indtil dag 28 eller ICU-udskrivning.

Data indsamlet og definitioner:

Efter opnåelse af en passende respiratorisk prøve til Gram-farvning og konventionel kultur, vil initial antibiotikabehandling (dag 0) blive givet i overensstemmelse med plejestandarderne, i overensstemmelse med internationale retningslinjer: Initial Empiric Antibiotic Therapy for patienter med sent opstået sygdom eller risikofaktorer for MDR-patogener fra ATS og IDSA 2005 (tabel 1-2-3) undgå carbapenem, når det er muligt.

Følgende data vil blive indsamlet:

Ved indlæggelse på intensivafdelingen: alder, køn, eksisterende komorbiditeter, tidligere placering før indlæggelse, indlæggelseskategori, indlæggelsesårsag, SAPS II, tilstedeværelsen og typen af ​​organdysfunktion ved hjælp af sekventiel organfejlvurdering (SOFA) score, og brug af mekanisk ventilation.

Mellem D1 og D3: Mikrobiologiske resultater af VAP-episoden (GNB-identifikation, CAST og DAST) Mellem D1 og D28 Alle infektioner, der forekommer og koloniseringen af ​​MDR SOFA-score og type af organ- eller systemsvigt og CPIS-score (D1,2,3, 7,14,28) Al antibiotika eksponering.

Tilstrækkeligheden af ​​den indledende empiriske antibiotikakur for VAP, der mistænkes for at skyldes gramnegative organismer ved inklusion, vil blive registreret.

Utilstrækkelig antimikrobiel behandling blev defineret som brugen af ​​antibiotika, hvori mindst ét ​​dyrket isolat var resistent in vitro på dag 1.

Udover den indledende respiratoriske prøve ved inklusion, vil alle andre mikrobiologiske vurderinger fra prøver taget mellem dag 0 = inklusion og dag 14 for blive registreret. Multiresistente bakterier blev defineret i henhold til MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012. Bredspektrede antimikrobielle stoffer blev defineret som antibiotika, der tilhører række 4 til 6 (Piperacillin+Tazobactam, Ticarcillin+Clavulanic Acid 4. generations cephalosporin, Antipseudomonal 3. generations cephalosporin, Carbapenemer) (Weiss et al, Clin. MIKROB. Inficere. 2015). Til formålet med denne undersøgelse blev deeskalering overvejet, hvis det pivotale antibiotikum blev skiftet til et antibiotikum med et snævrere spektrum end den empiriske behandling, ifølge en rangering af molekyler fra en nylig undersøgelse udført på vegne af ""de-eskaleringen "" undersøgelse (Weiss et al., Clin. MIKROB. Inficere. 2015)"