Impacto de las pruebas directas de susceptibilidad antimicrobiana en muestras respiratorias de pacientes de cuidados intensivos con sospecha de VAP (AB-DIRECT2)

La terapia antibiótica inadecuada en la neumonía asociada al ventilador (VAP) se asocia con una mayor mortalidad. Las guías internacionales recomiendan el uso de antimicrobianos de amplio espectro especialmente en pacientes que recibieron antimicrobianos previos, con factores de riesgo de VAP multirresistente (MDR) o después de 5 días de ventilación mecánica. El uso de antibióticos de amplio espectro durante 48 h hasta que estén disponibles los resultados de los cultivos convencionales y las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos (AST), puede promover la aparición de bacterias resistentes a los medicamentos. La exposición al imipenem, de tan solo 1 a 3 días, se asocia con un aumento de 5 veces en el riesgo de resistencia al imipenem en la microbiota intestinal de los pacientes de la UCI (Armand-Lefevre AAC 2013). Realizar AST directamente en muestras respiratorias clínicas aceleraría el proceso en al menos 24 horas.

El rendimiento diagnóstico de un método rápido que combina espectrometría de masas y AST directa [DAST], se analizó previamente y se comparó con el método convencional (espectrometría de masas con AST convencional [CAST]) y se evaluó su impacto potencial sobre el uso de antimicrobianos en 85 pacientes ( Le DORZE M et al - ICAAC 2013, y presentado microbiología clínica e infecciones).

Los resultados producidos por el dast fueron utilizables en el 85,9% de los casos y la sensibilidad y los valores predictivos negativos del DAST fueron del 100% para todos los antibióticos probados, excepto la gentamicina (97,1% [IC 95% = 93,3-101] y 97,4% [93,7-101], respectivamente) y amikacina (88,9% [81,7-96,1] y 96,4% [92,1-100,7], respectivamente), en comparación con CAST. La especificidad y los valores predictivos positivos oscilaron entre 82,9 (74,2-91,5) y 100 %, y entre 86,4 (78,5-94,2) y 100 %, respectivamente. Si los resultados se hubieran informado a los médicos, ese DAST habría ahorrado la prescripción de carbapenem en 17 casos (22 %) y habría permitido el uso inmediato de antimicrobianos de espectro reducido en 35/85 (41,2 %) casos. Sin embargo, el beneficio de DAST se basó en una simulación y ahora debe probarse de forma aleatoria.

Hipótesis - DAST en comparación con CAST, aumentaría el número de terapia antimicrobiana adecuada dentro de las 24 horas en caso de NAV tardía (> 5 días bajo ventilación mecánica) con bacilos Gram negativos (GNB) en UCI mientras ahorra carbapenémicos (imipenem y meropenem).

Objetivo primario: determinar el impacto de una estrategia que utiliza DAST en la tasa de terapia adecuada el día 1 mientras se evitan los carbapenémicos en caso de VAP tardía debido a GNB.

Los objetivos secundarios son:

1. Evaluar el impacto de la estrategia DAST en comparación con CAST en los siguientes resultados:

   • Terapia antimicrobiana adecuada en el Día 1 (con o sin carbapenem)
   • exposición a carbapenémicos en D14 y D28
   • Exposición a antibióticos de amplio espectro en D14 y D28
   • Desescalada en D1
   • recaídas o nueva VAP en D14 y D28.
   • la aparición de BGN productores de BLEE y/o resistentes a antibióticos de amplio espectro en muestras clínicas y en la microbiota intestinal a los D3, D7, D14 y D28, o hasta el alta del paciente en UCI
   • Cambios en la infección respiratoria e insuficiencia orgánica.
   • Exposición a ventilación mecánica entre el día 1 y 28
   • Duración de la estancia en la UCI.
   • Mortalidad en UCI.
2. Evaluar el diagnóstico de rendimiento de DAST en comparación con CAST
3. Conseguir un estudio de minimización de los costes de la estrategia DAST en comparación con la estrategia CAST Esquema y procedimientos experimentales Este estudio es un ensayo multicéntrico, prospectivo, de grupos paralelos y abierto. Después de la evaluación inicial, se utilizará una secuencia de aleatorización independiente, centralizada y generada por computadora para asignar aleatoriamente a los pacientes en una proporción de 1:1 a los grupos DAST o CAST. La asignación aleatoria se estratificará por centro; los investigadores estarán enmascarados para la asignación antes, pero no después de la aleatorización, según nuestro diseño de etiqueta abierta. Este sistema estará protegido por contraseña y el investigador principal o el coordinador del estudio tendrán acceso después de que el paciente o el sustituto den su consentimiento y hayan cumplido los criterios de inclusión. Aunque las asignaciones de tratamiento no estaban enmascaradas, todos los investigadores desconocían los resultados agregados durante el estudio.

Número de pacientes De acuerdo con nuestro estudio preliminar, 76 pacientes podrían ingresar dentro de un año en 3 UCI y más de la mitad recibirá carbapenémicos inicialmente. DAST habría permitido ahorrar carbapenémicos en el 22% de los casos y evitar el uso inadecuado del penem en el otro 5 por ciento de los casos. La proporción esperada de terapia antibiótica adecuada sin carbapenem es del 68%. En total, serán necesarios 68 pacientes por brazo para detectar una diferencia del 22% entre los grupos con una potencia del 90% (prueba Z de varianza agrupada). El nivel de significación será del 5%.

La hipótesis es que el 15 % de DAST será no contributivo y si se pierde el 5 % de los pacientes durante el seguimiento, se deben inscribir 90 pacientes por grupo (140 pacientes en total).

Según el número anterior en el estudio preliminar, se inscribirán 180 pacientes dentro de los 18 meses posteriores a la inclusión.

Inclusiones - Se inscribirán 180 pacientes durante un período de 18 meses. En total, 9 centros de investigación están asociados al estudio. Por lo tanto, es necesario inscribir alrededor de 1,1 pacientes por mes durante 18 meses para cada centro. Análisis estadísticos: ambos grupos se compararán mediante el chi cuadrado Cochrane Mantel HAENTZEL para el criterio principal de valoración.

Otros objetivos secundarios requerirán un modelo para datos longitudinales, un modelo para datos censurados que representen eventos competitivos (adquisición de MDR, resultado del día 28).

La unidad aleatoria es el paciente. El primer episodio se tendrá en cuenta para el punto final primario.

En caso de VAP repetida con GNB, las muestras se procederán de acuerdo con sus brazos de asignación aleatoria (CAST de DAST) hasta el día 28 o el alta de la UCI.

Datos recopilados y definiciones:

Después de obtener una muestra respiratoria adecuada para la tinción de Gram y el cultivo convencional, se administrará la terapia antibiótica inicial (día 0) de acuerdo con los estándares de atención, de acuerdo con las pautas internacionales: Terapia antibiótica empírica inicial para pacientes con enfermedad de aparición tardía o factores de riesgo para patógenos MDR de ATS e IDSA 2005 (tabla 1-2-3) evitando carbapenem siempre que sea posible.

Se recogerán los siguientes datos:

Al ingreso a la UCI: edad, sexo, comorbilidades preexistentes, ubicación previa antes del ingreso, categoría de ingreso, motivo de ingreso, SAPS II, presencia y tipo de disfunción orgánica mediante el puntaje de evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA), y uso de ventilación mecánica.

Entre D1 y D3: resultados microbiológicos del episodio de NAR (identificación de GNB, CAST y DAST) Entre D1 y D28 Todas las infecciones ocurridas y la colonización por puntuación MDR SOFA y tipo de órgano o fallo del sistema y puntuación CPIS (D1,2,3, 7,14,28) Toda exposición a antibióticos.

Se registrará la idoneidad del régimen inicial de antibióticos empíricos para VAP que se sospeche que se deba a organismos gram negativos en el momento de la inclusión.

El tratamiento antimicrobiano inadecuado se definió como el uso de antibióticos a los que al menos un aislado cultivado fue resistente in vitro en el día 1.

Además de la muestra respiratoria inicial en el momento de la inclusión, se registrarán todas las demás evaluaciones microbiológicas de las muestras tomadas entre el día 0 = inclusión y el día 14. Las bacterias multirresistentes se definieron según MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012. Los antimicrobianos de amplio espectro se definieron como antibióticos pertenecientes a los rangos 4 a 6 (Piperacilina+Tazobactam, Ticarcilina+Ácido clavulánico cefalosporina de 4ª generación, Antipseudomonal cefalosporina de 3ª generación, Carbapenems) (Weiss et al, Clin. MICROBIO. Infectar. 2015). A los efectos de este estudio, se consideró la desescalada si el antibiótico fundamental se cambiaba por un antibiótico con un espectro más estrecho que el tratamiento empírico, según una clasificación de moléculas de un estudio reciente realizado en nombre de la ""desescalada estudio "" (Weiss et al, Clin. MICROBIO. Infectar. 2015)"