Impact van directe antimicrobiële gevoeligheidstesten op ademhalingsmonster van intensive care-patiënt met vermoedelijke VAP (AB-DIRECT2)

Onjuiste antibiotische therapie bij ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) wordt in verband gebracht met verhoogde mortaliteit. De internationale richtlijnen bevelen het gebruik van breedspectrum-antimicrobiële middelen aan, vooral bij patiënten die eerder antimicrobiële middelen hebben gekregen, met risicofactoren voor muti-drug-resistente (MDR) VAP of na 5 dagen mechanische beademing. Het gebruik van breedspectrumantibiotica gedurende 48 uur totdat de resultaten van conventionele culturen en antimicrobiële gevoeligheidstesten (AST) beschikbaar zijn, kan de opkomst van geneesmiddelresistente bacteriën bevorderen. Blootstelling aan imipenem, zo kort als 1 tot 3 dagen, wordt in verband gebracht met een 5-voudige toename van het risico op imipenemresistentie in de darmmicrobiota van IC-patiënten (Armand-Lefevre AAC 2013). Het rechtstreeks uitvoeren van AST op klinische ademhalingsmonsters zou het proces met ten minste 24 uur versnellen.

De diagnostische prestaties van een snelle methode die massaspectrometrie en directe AST [DAST] combineert, zijn eerder geanalyseerd en vergeleken met de conventionele methode (massaspectrometrie met conventionele AST [CAST]) en de potentiële impact ervan werd beoordeeld op antimicrobieel gebruik bij 85 patiënten ( Le DORZE M et al - ICAAC 2013, en klinische microbiologie en infecties ingediend).

De resultaten van de DAST waren bruikbaar in 85,9% van de gevallen en de sensitiviteit en negatief voorspellende waarden van DAST waren 100% voor alle geteste antibiotica, behalve gentamicine (97,1% [95%CI = 93,3-101] en 97,4% [93,7-101], respectievelijk) en amikacine (88,9% [81,7-96,1] en 96,4% [92,1-100,7], respectievelijk), vergeleken met CAST. Specificiteit en positief voorspellende waarden varieerden respectievelijk van 82,9 (74,2-91,5) tot 100% en van 86,4 (78,5-94,2) tot 100%. Als de resultaten aan de clinici waren gerapporteerd, zou DAST het voorschrijven van carbapenem in 17 gevallen (22%) hebben bespaard en in 35/85 (41,2%) gevallen directe smalspectrum antimicrobiële middelen mogelijk hebben gemaakt. Maar het voordeel van DAST was gebaseerd op een simulatie en zou nu op willekeurige wijze moeten worden getest.

Hypothese - DAST zou in vergelijking met CAST het aantal adequate antimicrobiële therapieën binnen 24 uur verhogen in geval van late VAP (> 5 dagen onder mechanische beademing) met gramnegatieve bacillen (GNB) op IC's, terwijl carbapenems (imipenem en meropenem) worden gespaard.

Primaire doelstelling - Het bepalen van de impact van een strategie die gebruikmaakt van DAST op de snelheid van adequate therapie op dag 1 terwijl carbapenems worden gespaard in het geval van late VAP als gevolg van GNB.

Secundaire doelstellingen zijn:

1. Om de impact van de DAST-strategie in vergelijking met CAST op de volgende resultaten te evalueren:

   • Adequate antimicrobiële therapie op dag 1 (met of zonder carbapenem)
   • blootstelling aan carbapenems op D14 en D28
   • Blootstelling aan breedspectrumantibiotica op D14 en D28
   • De-escalatie bij D1
   • recidieven of nieuwe VAP op D14 en D28.
   • de opkomst van ESBL-producerende GNB en/of resistent tegen breedspectrumantibiotica in klinische monsters en in de darmmicrobiota op D3, D7, D14 en D28, of tot ontslag van de IC-patiënt
   • Veranderingen in luchtweginfectie en orgaanfalen
   • Blootstelling aan mechanische ventilatie tussen dag 1 en 28
   • Duur van verblijf op de IC.
   • Sterfte op de IC.
2. De prestatiediagnose van DAST evalueren in vergelijking met CAST
3. Om een ​​minimaliseringsstudie te bereiken van de kosten van de DAST-strategie in vergelijking met de CAST-strategie Experimenteel schema en procedures Deze studie is een multicenter, prospectieve, open-label studie met parallelle groepen. Na baselinescreening zal een onafhankelijke, gecentraliseerde, door de computer gegenereerde randomisatiereeks worden gebruikt om patiënten willekeurig toe te wijzen in een verhouding van 1:1 aan DAST- of CAST-groepen. Willekeurige toewijzing zal worden gestratificeerd per centrum; onderzoekers worden voor, maar niet na randomisatie gemaskeerd voor toewijzing, volgens ons open-label ontwerp. Dit systeem wordt beveiligd met een wachtwoord en toegang door de hoofdonderzoeker of studiecoördinator nadat de patiënt of surrogaat toestemming heeft gegeven en aan de opnamecriteria heeft voldaan. Hoewel de behandelingsopdrachten niet werden gemaskeerd, waren alle onderzoekers niet op de hoogte van de geaggregeerde resultaten tijdens het onderzoek.

Aantal patiënten Volgens ons vooronderzoek kunnen binnen een jaar 76 patiënten worden ingeschreven op 3 IC's en zal meer dan de helft in eerste instantie carbapenems krijgen. DAST zou het mogelijk hebben gemaakt carbapenems in 22% van de gevallen te sparen en in 5 andere procent van de gevallen ontoereikend gebruik van penems te voorkomen. Het verwachte aandeel van adequate antibioticatherapie zonder carbapenem is 68%. In totaal zijn er 68 patiënten per arm nodig om een ​​verschil van 22% tussen groepen te detecteren met een power van 90% (gepoolde variantie Z-test). Het significantieniveau zal 5% zijn.

De hypothese is dat 15% van de DAST niet bijdragend zal zijn en dat als 5% van de patiënten verloren gaat voor follow-up, 90 patiënten per arm (140 patiënten in totaal) moeten worden ingeschreven.

Volgens het vorige aantal in de voorlopige studie zullen 180 patiënten binnen 18 maanden na opname worden ingeschreven.

Inclusies - 180 patiënten zullen worden ingeschreven gedurende een periode van 18 maanden. In totaal zijn er 9 onderzoekscentra bij de studie betrokken. Voor elk centrum moet dus ongeveer 1,1 patiënt per maand worden ingeschreven gedurende 18 maanden. Statistische analyses - Beide groepen zullen worden vergeleken door Cochrane Mantel HAINTZEL chi-kwadraat voor het primaire eindpunt.

Andere secundaire doelstellingen vereisen een model voor longitudinale gegevens, een model voor gecensureerde gegevens die rekening houden met concurrerende gebeurtenissen (MDR-acquisitie, resultaat op dag 28).

De willekeurige eenheid is de patiënt. De eerste episode wordt in aanmerking genomen voor het primaire eindpunt.

In het geval van herhaalde VAP met GNB, worden monsters genomen volgens hun willekeurige toewijzingsarmen (CAST of DAST) tot dag 28 of IC-ontslag.

Verzamelde gegevens en definities:

Na het verkrijgen van een geschikt ademhalingsspecimen voor gramkleuring en conventionele kweek, zal de initiële antibioticatherapie (dag 0) worden gegeven volgens de zorgstandaarden, in overeenstemming met internationale richtlijnen: Initiële empirische antibioticatherapie voor patiënten met late aanvang van de ziekte of risicofactoren voor MDR-pathogenen uit ATS en IDSA 2005 (tabel 1-2-3) waar mogelijk carbapenem vermijden.

De volgende gegevens worden verzameld:

Bij opname op de IC: leeftijd, geslacht, reeds bestaande comorbiditeiten, vorige locatie vóór opname, opnamecategorie, reden van opname, SAPS II, de aanwezigheid en het type orgaandisfunctie met behulp van de sequentiële orgaanfalenbeoordeling (SOFA)-score, en gebruik van mechanische ventilatie.

Tussen D1 en D3 : Microbiologische resultaten van de VAP-episode (GNB-identificatie, CAST en DAST) Tussen D1 en D28 Alle infecties die optreden en de kolonisatie door MDR SOFA-score en type orgaan- of systeemfalen en CPIS-score (D1,2,3, 7,14,28) Alle blootstelling aan antibiotica.

De toereikendheid van het initiële empirische antibioticaregime voor VAP waarvan wordt vermoed dat het bij opname te wijten is aan gram-negatieve organismen, zal worden geregistreerd.

Ontoereikende antimicrobiële behandeling werd gedefinieerd als het gebruik van antibiotica waartegen ten minste één gekweekt isolaat in vitro resistent was op dag 1.

Naast het initiële respiratoire monster bij opname, worden alle andere microbiologische beoordelingen van monsters genomen tussen dag 0 = opname en dag 14 geregistreerd. Multiresistente bacteriën werden gedefinieerd volgens MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012. Breedspectrum antimicrobiële middelen werden gedefinieerd als antibiotica die behoren tot de rangen 4 tot 6 (Piperacilline+Tazobactam, Ticarcilline+Clavulaanzuur 4e generatie cefalosporine, Antipseudomonal 3e generatie cefalosporine, Carbapenems) (Weiss et al, Clin. MICROB. Infecteren. 2015). Voor het doel van deze studie werd de-escalatie overwogen als het centrale antibioticum werd vervangen door een antibioticum met een smaller spectrum dan de empirische behandeling, volgens een rangschikking van moleculen uit een recent onderzoek uitgevoerd in opdracht van de ""de-escalatie". "" studie (Weiss et al, Clin. MICROB. Infecteren. 2015)"