Impacto do Teste Direto de Suscetibilidade Antimicrobiana em Amostra Respiratória de Paciente de Terapia Intensiva com Suspeita de PAV (AB-DIRECT2)

A antibioticoterapia inadequada na pneumonia associada à ventilação (PAV) está associada ao aumento da mortalidade. As diretrizes internacionais recomendam o uso de antimicrobianos de amplo espectro principalmente em pacientes que receberam antimicrobianos previamente, com fatores de risco de PAVM multirresistente (MDR) ou após 5 dias de ventilação mecânica. O uso de antibióticos de amplo espectro por 48h até que os resultados das culturas convencionais e testes de suscetibilidade antimicrobiana (AST) estejam disponíveis, pode promover o surgimento de bactérias resistentes aos medicamentos. A exposição ao imipenem, tão curta quanto 1 a 3 dias, está associada a um aumento de 5 vezes no risco de resistência ao imipenem na microbiota intestinal de pacientes de UTI (Armand-Lefevre AAC 2013). Realizar AST diretamente em amostras respiratórias clínicas aceleraria o processo em pelo menos 24 horas.

O desempenho diagnóstico de um método rápido combinando espectrometria de massa e AST direto [DAST], é previamente analisado e comparado com o método convencional (espectrometria de massa com AST convencional [CAST]) e seu potencial impacto foi avaliado no uso de antimicrobianos em 85 pacientes ( Le DORZE M et al - ICAAC 2013, e microbiologia clínica e infecções submetidas).

Os resultados produzidos pelo dast foram utilizáveis ​​em 85,9% dos casos e a sensibilidade e os valores preditivos negativos do DAST foram de 100% para todos os antibióticos testados, exceto gentamicina (97,1% [IC95% = 93,3-101] e 97,4% [93,7-101], respectivamente) e amicacina (88,9% [81,7-96,1] e 96,4% [92,1-100,7], respectivamente), em comparação com CAST. A especificidade e os valores preditivos positivos variaram de 82,9 (74,2-91,5) a 100% e de 86,4 (78,5-94,2) a 100%, respectivamente. Se os resultados tivessem sido relatados aos médicos, o DAST teria economizado a prescrição de carbapenem em 17 casos (22%) e teria permitido antimicrobianos imediatos de espectro estreito em 35/85 (41,2%) casos. Mas, o benefício do DAST foi baseado em uma simulação e agora deve ser testado de forma aleatória.

Hipótese - DAST em comparação com CAST aumentaria o número de terapia antimicrobiana adequada em 24 horas em caso de PAV tardia (> 5 dias em ventilação mecânica) com bacilos Gram negativos (GNB) em UTIs, poupando carbapenêmicos (imipenem e meropenem).

Objetivo primário - Determinar o impacto de uma estratégia usando DAST na taxa de terapia adequada no dia 1, poupando carbapenêmicos em caso de PAV tardia devido a BGN.

Os objetivos secundários são:

1. Avaliar o impacto da estratégia DAST em comparação com CAST nos seguintes resultados:

   • Terapia antimicrobiana adequada no Dia 1 (com ou sem carbapenem)
   • exposição a carbapenêmicos em D14 e D28
   • Exposição a antibióticos de amplo espectro em D14 e D28
   • Descalonamento em D1
   • recaídas ou nova PAV em D14 e D28.
   • o surgimento de ESBL produtoras de BGN e/ou resistentes a antibióticos de amplo espectro em amostras clínicas e na microbiota intestinal em D3, D7, D14 e D28, ou até a alta do paciente da UTI
   • Alterações na infecção respiratória e falência de órgãos
   • Exposição à ventilação mecânica entre o dia 1 e 28
   • Tempo de permanência na UTI.
   • Mortalidade na UTI.
2. Avaliar o diagnóstico de desempenho do DAST em comparação com o CAST
3. Para obter um estudo de minimização dos custos da estratégia DAST em comparação com a estratégia CAST Esquema e procedimentos experimentais Este estudo é um estudo aberto multicêntrico, prospectivo, de grupos paralelos. Após a triagem inicial, uma sequência de randomização independente, centralizada e gerada por computador será usada para atribuir pacientes aleatoriamente em uma proporção de 1:1 aos grupos DAST ou CAST. A alocação aleatória será estratificada por centro; os investigadores serão mascarados para atribuição antes, mas não depois, da randomização, de acordo com nosso projeto de rótulo aberto. Este sistema será protegido por senha e acessado pelo investigador principal ou coordenador do estudo após o paciente ou substituto dar consentimento e atender aos critérios de inclusão. Embora as atribuições de tratamento não tenham sido mascaradas, todos os investigadores desconheciam os resultados agregados durante o estudo.

Número de pacientes De acordo com nosso estudo preliminar, 76 pacientes poderiam ser inscritos dentro de um ano em 3 UTIs e mais da metade receberá carbapenêmicos inicialmente. O DAST teria permitido poupar carbapenêmicos em 22% dos casos e evitar o uso inadequado de penem em outros 5 por cento dos casos. A proporção esperada de antibioticoterapia adequada sem carbapenem é de 68%. Ao todo, serão necessários 68 pacientes por braço para detectar uma diferença de 22% entre os grupos com um poder de 90% (teste Z de variância agrupada). O nível de significância será de 5%.

A hipótese é que 15% do DAST será não contributivo e se 5% dos pacientes forem perdidos no acompanhamento, 90 pacientes por braço (140 pacientes no total) precisam ser inscritos.

De acordo com o número anterior no estudo preliminar, 180 pacientes serão inscritos dentro de 18 meses após a inclusão.

Inclusões - 180 pacientes serão incluídos durante um período de 18 meses Ao todo, 9 centros de investigação estão associados ao estudo. Assim, cerca de 1,1 paciente precisa ser inscrito por mês durante 18 meses para cada centro. Análises estatísticas - Ambos os grupos serão comparados por qui-quadrado Cochrane Mantel HAENTZEL para desfecho primário.

Outros objetivos secundários exigirão modelo para dados longitudinais, modelo para dados censurados que representam eventos competitivos (aquisição MDR, resultado do dia 28).

A unidade aleatória é o paciente. O primeiro episódio será levado em consideração para o desfecho primário.

Em caso de PAV repetida com GNB, as amostras serão processadas de acordo com seus braços de alocação aleatória (CAST de DAST) até o dia 28 ou alta da UTI.

Dados coletados e definições:

Após a obtenção de uma amostra respiratória apropriada para coloração de Gram e cultura convencional, a antibioticoterapia inicial (dia 0) será administrada de acordo com os padrões de atendimento, de acordo com as diretrizes internacionais: Antibioticoterapia Empírica Inicial para pacientes com Doença de Início Tardio ou fatores de risco para patógenos multirresistentes de ATS e IDSA 2005 (tabela 1-2-3), evitando carbapenem sempre que possível.

Serão recolhidos os seguintes dados:

Na admissão na UTI: idade, sexo, comorbidades pré-existentes, localização prévia antes da admissão, categoria de admissão, motivo da admissão, SAPS II, presença e tipo de disfunção orgânica usando o escore de avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA) e uso de ventilação mecânica.

Entre D1 e D3: Resultados microbiológicos do episódio de PAV (identificação GNB, CAST e DAST) Entre D1 e D28 Todas as infecções ocorridas e a colonização por pontuação MDR SOFA e tipo de falha de órgão ou sistema e pontuação CPIS (D1,2,3, 7,14,28) Exposição a todos os antibióticos.

A adequação do regime inicial de antibióticos empíricos para PAV suspeita de ser causada por organismos gram negativos na inclusão será registrada.

Tratamento antimicrobiano inadequado foi definido como o uso de antibióticos aos quais pelo menos um isolado cultivado era resistente in vitro no dia 1.

Além da amostra respiratória inicial na inclusão, todas as outras avaliações microbiológicas das amostras coletadas entre o dia 0 = inclusão e o dia 14 serão registradas. Bactérias multirresistentes foram definidas de acordo com MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012. Antimicrobianos de amplo espectro foram definidos como antibióticos pertencentes às categorias 4 a 6 (Piperacilina + Tazobactam, Ticarcilina + Ácido Clavulânico cefalosporina de 4ª geração, Cefalosporina Antipseudomonal de 3ª geração, Carbapenêmicos) (Weiss et al, Clin. MICROB. Infectar. 2015). Para o propósito deste estudo, o descalonamento foi considerado se o antibiótico principal foi trocado por um antibiótico com um espectro mais estreito do que o tratamento empírico, de acordo com uma classificação de moléculas de um estudo recente realizado em nome do ""descalonamento "" estudo (Weiss et al, Clin. MICROB. Infectar. 2015)"