Dopad přímého testování antimikrobiální citlivosti na vzorek dýchacích cest pacienta na jednotce intenzivní péče s podezřením na VAP (AB-DIRECT2)

Nevhodná antibiotická terapie u ventilátorové pneumonie (VAP) je spojena se zvýšenou mortalitou. Mezinárodní směrnice doporučují použití širokospektrých antimikrobiálních látek zejména u pacientů, kteří již dříve užívali antimikrobiální látky, s rizikovými faktory multi-drug rezistentní (MDR) VAP nebo po 5 dnech mechanické ventilace. Používání širokospektrých antibiotik po dobu 48 hodin, dokud nebudou k dispozici výsledky konvenčních kultur a testování antimikrobiální citlivosti (AST), může podpořit vznik bakterií rezistentních na léky. Expozice imipenemu, jen 1 až 3 dny, je spojena s 5násobným zvýšením rizika rezistence na imipenem ve střevní mikrobiotě pacientů na JIP (Armand-Lefevre AAC 2013). Provádění AST přímo na klinických vzorcích dýchacích cest by proces urychlilo nejméně o 24 hodin.

Diagnostická výkonnost rychlé metody kombinující hmotnostní spektrometrii a přímou AST [DAST] byla dříve analyzována a porovnána s konvenční metodou (hmotnostní spektrometrie s konvenční AST [CAST]) a její potenciální dopad byl hodnocen na antimikrobiální použití u 85 pacientů ( Le DORZE M et al - ICAAC 2013 a předložena klinická mikrobiologie a infekce).

Výsledky získané DAST byly použitelné v 85,9 % případů a citlivost a negativní prediktivní hodnoty DAST byly 100 % pro všechna testovaná antibiotika kromě gentamicinu (97,1 % [95 % CI = 93,3-101] a 97,4 % [93,7-101] a amikacin (88,9 % [81,7-96,1] a 96,4 % [92,1-100,7], respektive), ve srovnání s CAST. Specificita a pozitivní prediktivní hodnoty se pohybovaly od 82,9 (74,2-91,5) do 100 %, respektive od 86,4 (78,5-94,2) do 100 %. Pokud by výsledky byly hlášeny klinickým lékařům, DAST by zachránil předpis karbapenemu v 17 případech (22 %) a umožnil by okamžité podání úzkého spektra antimikrobiálních látek v 35/85 (41,2 %) případů. Ale přínos DAST byl založen na simulaci a měl by být nyní testován náhodným způsobem.

Hypotéza - DAST ve srovnání s CAST by zvýšila počet adekvátní antimikrobiální terapie do 24 hodin v případě pozdní VAP (> 5 dní pod mechanickou ventilací) s gramnegativními bacily (GNB) na JIP při současném zachování karbapenemů (imipenem a meropenem).

Primární cíl - Zjistit dopad strategie využívající DAST na míru 1. den adekvátní terapie při současném šetření karbapenemy v případě pozdní VAP v důsledku GNB.

Sekundární cíle jsou:

1. Vyhodnotit dopad strategie DAST ve srovnání s CAST na následující výsledky:

   • Adekvátní antimikrobiální terapie v den 1 (s karbapenemem nebo bez něj)
   • expozice karbapenemům v D14 a D28
   • Širokospektrální expozice antibiotikům v D14 a D28
   • Deeskalace na D1
   • relapsy nebo nová VAP v D14 a D28.
   • objevení se GNB produkujícího ESBL a/nebo rezistence na širokospektrá antibiotika v klinických vzorcích a ve střevní mikrobiotě v D3, D7, D14 a D28 nebo do propuštění pacienta na JIP
   • Změny respirační infekce a selhání orgánů
   • Expozice mechanické ventilaci mezi 1. a 28. dnem
   • Délka pobytu na JIP.
   • Úmrtnost na JIP.
2. Vyhodnotit diagnostiku výkonu DAST ve srovnání s CAST
3. Pro dosažení minimalizační studie nákladů strategie DAST ve srovnání se strategií CAST Experimentální schéma a postupy Tato studie je multicentrická, prospektivní, otevřená studie s paralelními skupinami. Po základním screeningu bude použita nezávislá, centralizovaná, počítačem generovaná randomizační sekvence k náhodnému přiřazení pacientů v poměru 1:1 do skupin DAST nebo CAST. Náhodné rozdělení bude stratifikováno podle centra; vyšetřovatelé budou maskováni pro přiřazení před, ale ne po randomizaci, podle našeho otevřeného návrhu. Tento systém bude chráněn heslem a bude k němu mít přístup hlavní zkoušející nebo koordinátor studie poté, co pacient nebo náhradník dají souhlas a splní kritéria pro zařazení. Ačkoli přiřazení léčby nebylo maskováno, všichni výzkumníci si nebyli vědomi souhrnných výsledků během studie.

Počet pacientů Podle naší předběžné studie by mohlo být do jednoho roku zařazeno 76 pacientů na 3 JIP a více než polovina dostane zpočátku karbapenemy. DAST by měl povolení ušetřit karbapenemy ve 22 % případů a vyhnout se nedostatečnému použití penemu v 5 dalších procentech případů. Očekávaný podíl adekvátní antibiotické terapie bez karbapenemu je 68 %. Celkem bude potřeba 68 pacientů na rameno k detekci 22% rozdílu mezi skupinami se sílou 90 % (sdružený test rozptylu Z). Hladina významnosti bude 5 %.

Hypotézou je, že 15 % DAST bude nepřispívajících, a pokud 5 % pacientů ztratí sledování, je třeba zapsat 90 pacientů na rameno (celkem 140 pacientů).

Podle předchozího počtu v předběžné studii bude do 18 měsíců od zařazení zařazeno 180 pacientů.

Zařazení - 180 pacientů bude zařazeno během 18měsíčního období Celkově je do studie zapojeno 9 výzkumných center. V každém centru je tedy potřeba zapsat přibližně 1,1 pacienta měsíčně během 18 měsíců. Statistické analýzy - Obě skupiny budou porovnány pomocí chi kvadrátu Cochrane Mantel HAENTZEL pro primární cílový bod.

Další sekundární cíle budou vyžadovat model pro longitudinální data, model pro cenzurovaná data, která zohledňují konkurenční události (získání MDR, výsledek 28. dne).

Náhodnou jednotkou je pacient. První epizoda bude brána v úvahu jako primární koncový bod.

V případě opakovaného VAP s GNB budou vzorky zpracovány podle jejich ramen náhodného přidělení (CAST of DAST) až do 28. dne nebo propuštění na JIP.

Shromážděná data a definice:

Po získání vhodného respiračního vzorku pro Gramovo barvení a konvenční kultivaci bude zahájena počáteční antibiotická terapie (den 0) podle standardů péče v souladu s mezinárodními směrnicemi: Počáteční empirická antibiotická terapie pro pacienty s pozdním nástupem onemocnění nebo rizikovými faktory pro patogeny s MDR z ATS a IDSA 2005 (tabulka 1-2-3), vyhýbejte se karbapenemu, kdykoli je to možné.

Budou shromažďovány následující údaje:

Při přijetí na JIP: věk, pohlaví, již existující komorbidity, předchozí umístění před přijetím, kategorie přijetí, důvod přijetí, SAPS II, přítomnost a typ orgánové dysfunkce pomocí skóre sekvenčního hodnocení orgánového selhání (SOFA) a použití mechanické ventilace.

Mezi D1 a D3: Mikrobiologické výsledky epizody VAP (identifikace GNB, CAST a DAST) Mezi D1 a D28 Všechny vyskytující se infekce a kolonizace podle skóre MDR SOFA a typu selhání orgánu nebo systému a skóre CPIS (D1,2,3, 7,14,28) Expozice všem antibiotikům.

Bude zaznamenána přiměřenost počátečního empirického antibiotického režimu pro VAP, u níž je podezření, že je způsobena gramnegativními organismy při zařazení.

Nedostatečná antimikrobiální léčba byla definována jako použití antibiotik, vůči nimž byl alespoň jeden kultivovaný izolát rezistentní in vitro v den 1.

Kromě počátečního respiračního vzorku při zařazení budou zaznamenána všechna další mikrobiologická hodnocení ze vzorků odebraných mezi dnem 0 = zařazení a dnem 14 pro. Multirezistentní bakterie byly definovány podle MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012. Širokospektrální antimikrobiální látky byly definovány jako antibiotika patřící do řad 4 až 6 (Piperacilin+Tazobactam, Ticarcillin+Klavulanová kyselina 4. generace cefalosporinů, Antipseudomonální cefalosporin 3. generace, Carbapenems) (Weiss et al, Clin. MIKROB. Infikovat. 2015). Pro účely této studie byla deeskalace zvažována, pokud bylo klíčové antibiotikum zaměněno za antibiotikum s užším spektrem než empirická léčba, podle žebříčku molekul z nedávné studie provedené jménem ""deeskalace "" studie (Weiss et al, Clin. MIKROB. Infikovat. 2015)"