Auswirkungen direkter antimikrobieller Empfindlichkeitstests auf Atemwegsproben von Intensivpatienten mit Verdacht auf VAP (AB-DIRECT2)

Eine unangemessene Antibiotikatherapie bei beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) ist mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden. Die internationalen Leitlinien empfehlen die Verwendung von Breitband-Antibiotika, insbesondere bei Patienten, die zuvor antimikrobielle Mittel erhalten haben, mit Risikofaktoren für Muti-Drug-Resistenz (MDR) VAP oder nach 5 Tagen mechanischer Beatmung. Die Anwendung von Breitbandantibiotika für 48 Stunden, bis die Ergebnisse herkömmlicher Kulturen und Antibiotika-Empfindlichkeitstests (AST) vorliegen, kann die Entstehung arzneimittelresistenter Bakterien fördern. Die Exposition gegenüber Imipenem, die nur 1 bis 3 Tage dauert, ist mit einem 5-fachen Anstieg des Risikos einer Imipenem-Resistenz in der Darmmikrobiota von Intensivpatienten verbunden (Armand-Lefevre AAC 2013). Die Durchführung von AST direkt an klinischen Atemwegsproben würde den Prozess um mindestens 24 Stunden beschleunigen.

Die diagnostische Leistung einer schnellen Methode, die Massenspektrometrie und direkte AST [DAST] kombiniert, wurde zuvor analysiert und mit der konventionellen Methode (Massenspektrometrie mit konventioneller AST [CAST]) verglichen, und ihre potenzielle Auswirkung auf die Verwendung von Antibiotika bei 85 Patienten wurde bewertet ( Le DORZE M et al - ICAAC 2013, und klinische Mikrobiologie und Infektionen eingereicht).

Die mit dem dast erzielten Ergebnisse waren in 85,9 % der Fälle brauchbar und die Sensitivität und die negativen prädiktiven Werte von DAST betrugen 100 % für alle getesteten Antibiotika außer Gentamicin (97,1 % [95 % KI = 93,3-101] bzw. 97,4 % [93,7–101] und Amikacin (88,9 % [81,7–96,1] und 96,4 % [92,1-100,7], bzw.), verglichen mit CAST. Spezifität und positive Vorhersagewerte lagen im Bereich von 82,9 (74,2–91,5) bis 100 % bzw. von 86,4 (78,5–94,2) bis 100 %. Wenn die Ergebnisse den Ärzten gemeldet worden wären, hätte dieser DAST in 17 Fällen (22 %) die Verschreibung von Carbapenem eingespart und in 35/85 (41,2 %) Fällen die sofortige Gabe von Schmalspektrum-Antibiotika erlaubt. Der Nutzen von DAST basierte jedoch auf einer Simulation und sollte nun randomisiert getestet werden.

Hypothese – DAST würde im Vergleich zu CAST die Anzahl adäquater antimikrobieller Therapien innerhalb von 24 Stunden im Falle einer späten VAP (> 5 Tage unter mechanischer Beatmung) mit gramnegativen Bazillen (GNB) auf Intensivstationen erhöhen, während Carbapeneme (Imipenem und Meropenem) geschont werden.

Primäres Ziel - Bestimmung der Auswirkung einer Strategie mit DAST auf die Rate einer adäquaten Therapie am Tag 1 unter Schonung von Carbapenemen im Falle einer späten VAP aufgrund von GNB.

Nebenziele sind:

1. Bewertung der Auswirkungen der DAST-Strategie im Vergleich zu CAST auf die folgenden Ergebnisse:

   • Angemessene antimikrobielle Therapie an Tag 1 (mit oder ohne Carbapenem)
   • Exposition gegenüber Carbapenemen an Tag 14 und Tag 28
   • Breitspektrum-Antibiotika-Exposition an Tag 14 und Tag 28
   • Deeskalation bei D1
   • Schübe oder neue VAP bei D14 und D28.
   • das Auftreten von ESBL-produzierenden GNB und/oder Resistenzen gegen Breitbandantibiotika in klinischen Proben und in der Darmmikrobiota zu D3, D7, D14 und D28 oder bis zur Entlassung des Intensivpatienten
   • Veränderungen bei Atemwegsinfektionen und Organversagen
   • Exposition gegenüber mechanischer Beatmung zwischen Tag 1 und 28
   • Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation.
   • Sterblichkeit auf der Intensivstation.
2. Bewertung der Leistungsdiagnostik von DAST im Vergleich zu CAST
3. Um eine Minimierungsstudie der Kosten der DAST-Strategie im Vergleich zur CAST-Strategie zu erreichen. Experimentelles Schema und Verfahren Diese Studie ist eine multizentrische, prospektive, offene Studie mit parallelen Gruppen. Nach dem Baseline-Screening wird eine unabhängige, zentralisierte, computergenerierte Randomisierungssequenz verwendet, um Patienten in einem Verhältnis von 1:1 nach dem Zufallsprinzip den DAST- oder CAST-Gruppen zuzuordnen. Die Zuteilung erfolgt nach dem Zufallsprinzip nach Zentren geschichtet; Die Ermittler werden gemäß unserem Open-Label-Design vor, aber nicht nach der Randomisierung für die Zuweisung maskiert. Dieses System ist passwortgeschützt und der Hauptforscher oder Studienkoordinator kann darauf zugreifen, nachdem der Patient oder der Ersatzmann seine Zustimmung gegeben und die Einschlusskriterien erfüllt hat. Obwohl die Behandlungszuweisungen nicht maskiert wurden, waren sich alle Prüfärzte der aggregierten Ergebnisse während der Studie nicht bewusst.

Anzahl der Patienten Gemäß unserer vorläufigen Studie könnten 76 Patienten innerhalb eines Jahres auf 3 Intensivstationen aufgenommen werden, und mehr als die Hälfte wird zunächst Carbapeneme erhalten. DAST hätte es erlaubt, in 22 % der Fälle auf Carbapeneme zu verzichten und in weiteren 5 % der Fälle eine unzureichende Anwendung von Penem zu vermeiden. Der zu erwartende Anteil einer adäquaten Antibiotikatherapie ohne Carbapenem liegt bei 68 %. Insgesamt sind 68 Patienten pro Arm erforderlich, um einen Unterschied von 22 % zwischen den Gruppen mit einer Trennschärfe von 90 % zu erkennen (gepoolter Varianz-Z-Test). Das Signifikanzniveau beträgt 5 %.

Die Hypothese ist, dass 15 % der DAST nicht beitragend sind und wenn 5 % der Patienten für die Nachsorge verloren gehen, müssen 90 Patienten pro Arm (insgesamt 140 Patienten) aufgenommen werden.

Gemäß der bisherigen Zahl in die Vorstudie werden 180 Patienten innerhalb von 18 Monaten nach Aufnahme aufgenommen.

Einschlüsse – 180 Patienten werden über einen Zeitraum von 18 Monaten aufgenommen. Insgesamt sind 9 Untersuchungszentren an der Studie beteiligt. Somit müssen etwa 1,1 Patienten pro Monat während 18 Monaten für jedes Zentrum aufgenommen werden. Statistische Analysen – Beide Gruppen werden von Cochrane Mantel HAENTZEL Chi-Quadrat für den primären Endpunkt verglichen.

Andere sekundäre Ziele erfordern ein Modell für Längsschnittdaten, ein Modell für zensierte Daten, die konkurrierende Ereignisse berücksichtigen (MDR-Erfassung, Ergebnis von Tag 28).

Die Zufallseinheit ist der Patient. Die erste Episode wird für den primären Endpunkt berücksichtigt.

Im Falle einer wiederholten VAP mit GNB werden die Proben bis zum 28. Tag oder der Entlassung aus der Intensivstation gemäß ihren zufällig zugewiesenen Armen (CAST von DAST) behandelt.

Erhobene Daten und Definitionen:

Nach Erhalt einer geeigneten respiratorischen Probe für Gram-Färbung und konventionelle Kultur wird eine anfängliche Antibiotikatherapie (Tag 0) gemäß den Behandlungsstandards in Übereinstimmung mit internationalen Richtlinien durchgeführt: Erste empirische Antibiotikatherapie für Patienten mit spät einsetzender Krankheit oder Risikofaktoren für MDR-Erreger aus ATS und IDSA 2005 (Tabelle 1-2-3) Carbapenem möglichst vermeiden.

Folgende Daten werden erhoben:

Bei der Aufnahme auf die Intensivstation: Alter, Geschlecht, vorbestehende Komorbiditäten, früherer Aufenthaltsort vor der Aufnahme, Aufnahmekategorie, Aufnahmegrund, SAPS II, das Vorhandensein und die Art der Organfunktionsstörung unter Verwendung des Sequential Organ-Failure Assessment (SOFA)-Scores und Einsatz mechanischer Beatmung.

Zwischen D1 und D3 : Mikrobiologische Ergebnisse der VAP-Episode (GNB-Identifikation, CAST und DAST) Zwischen D1 und D28 Alle aufgetretenen Infektionen und die Besiedlung nach MDR SOFA-Score und Art des Organ- oder Systemversagens und CPIS-Score (D1,2,3, 7,14,28) Alle Antibiotika-Exposition.

Die Angemessenheit des anfänglichen empirischen Antibiotika-Regimes für VAP, bei dem vermutet wird, dass es auf gramnegative Organismen bei der Aufnahme zurückzuführen ist, wird aufgezeichnet.

Als unzureichende antimikrobielle Behandlung wurde die Verwendung von Antibiotika definiert, gegen die mindestens ein kultiviertes Isolat an Tag 1 in vitro resistent war.

Neben der ersten respiratorischen Probe beim Einschluss werden alle anderen mikrobiologischen Bewertungen von Proben aufgezeichnet, die zwischen Tag 0 = Einschluss und Tag 14 entnommen wurden. Multiresistente Bakterien wurden gemäß MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012 definiert. Breitbandantibiotika wurden als Antibiotika der Ränge 4 bis 6 definiert (Piperacillin+Tazobactam, Ticarcillin+Clavulansäure, Cephalosporin der 4. MIKROB. Infizieren. 2015). Für die Zwecke dieser Studie wurde eine Deeskalation in Betracht gezogen, wenn das zulassungsrelevante Antibiotikum gegen ein Antibiotikum mit einem engeren Wirkungsspektrum als die empirische Behandlung ausgetauscht wurde, gemäß einer Rangfolge von Molekülen aus einer kürzlich durchgeführten Studie, die im Auftrag der ""Deeskalation" durchgeführt wurde „“ Studie (Weiss et al., Clin. MIKROB. Infizieren. 2015)"