Effekten av direkte antimikrobiell mottakelighetstesting på luftveisprøve fra intensivpasient med mistenkt VAP (AB-DIRECT2)

Upassende antibiotikabehandling ved ventilatorassosiert lungebetennelse (VAP) er assosiert med økt dødelighet. De internasjonale retningslinjene anbefaler bruk av bredspektrede antimikrobielle midler, spesielt hos pasienter som har mottatt tidligere antimikrobielle midler, med risikofaktorer for muti-drug resistent (MDR) VAP eller etter 5 dager med mekanisk ventilasjon. Bruk av bredspektret antibiotika i 48 timer til resultatene av konvensjonelle kulturer og antimikrobiell mottakelighetstesting (AST) er tilgjengelig, kan fremme fremveksten av medikamentresistente bakterier. Eksponering for imipenem, så kort som 1 til 3 dager, er assosiert med en 5-dobling av risikoen for imipenemresistens i tarmmikrobiotaen til ICU-pasienter (Armand-Lefevre AAC 2013). Utføring av AST direkte på kliniske luftveisprøver vil fremskynde prosessen med minst 24 timer.

Den diagnostiske ytelsen til en rask metode som kombinerer massespektrometri og direkte AST [DAST], er tidligere analysert og sammenlignet med den konvensjonelle metoden (massespektrometri med konvensjonell AST [CAST]), og dens potensielle innvirkning ble vurdert på antimikrobiell bruk hos 85 pasienter ( Le DORZE M et al - ICAAC 2013, og innsendt klinisk mikrobiologi og infeksjoner).

Resultatene produsert av dast var brukbare i 85,9 % av tilfellene, og sensitiviteten og de negative prediktive verdiene for DAST var 100 % for alle testede antibiotika, bortsett fra gentamicin (97,1 % [95 %CI = 93,3-101] og 97,4 % [93,7-101] henholdsvis) og amikacin (88,9 % [81,7-96,1] og 96,4 % [92,1-100,7], henholdsvis), sammenlignet med CAST. Spesifisitet og positive prediktive verdier varierte fra henholdsvis 82,9 (74,2-91,5) til 100 %, og fra 86,4 (78,5-94,2) til 100 %. Hvis resultater hadde blitt rapportert til klinikerne, ville DAST ha spart karbapenem-resept i 17 tilfeller (22 %) og ville ha tillatt umiddelbare smalspektrede antimikrobielle midler i 35/85 (41,2 %) tilfeller. Men fordelen med DAST var basert på en simulering og bør nå testes på en randomisert måte.

Hypotese - DAST sammenlignet med CAST, vil øke antallet adekvat antimikrobiell behandling innen 24 timer ved sen VAP (> 5 dager under mekanisk ventilasjon) med gramnegative basiller (GNB) på intensivavdelinger samtidig som man sparer karbapenemer (imipenem og meropenem).

Primært mål - Å bestemme virkningen av en strategi som bruker DAST på frekvensen av adekvat behandling på dag 1, mens man sparer karbapenemer i tilfelle sen VAP på grunn av GNB.

Sekundære mål er:

1. For å evaluere virkningen av DAST-strategien sammenlignet med CAST på følgende resultater:

   • Adekvat antimikrobiell behandling på dag 1 (med eller uten karbapenem)
   • eksponering for karbapenemer ved D14 og D28
   • Bredspektret antibiotikaeksponering ved D14 og D28
   • Deeskalering ved D1
   • tilbakefall eller ny VAP ved D14 og D28.
   • fremveksten av ESBL-produserende GNB og/eller resistente mot bredspektrede antibiotika i kliniske prøver og i tarmmikrobiotaen ved D3, D7, D14 og D28, eller frem til utskrivning av ICU-pasienten
   • Endringer i luftveisinfeksjon og organsvikt
   • Eksponering for mekanisk ventilasjon mellom dag 1 og 28
   • Lengde på intensivavdelingen.
   • In-ICU dødelighet.
2. For å evaluere ytelsesdiagnostikken til DAST sammenlignet med CAST
3. For å oppnå en minimeringsstudie av kostnadene ved DAST-strategien sammenlignet med CAST-strategien Eksperimentell opplegg og prosedyrer Denne studien er en multisenter, prospektiv, parallell-gruppe, åpen studie. Etter baseline-screening vil en uavhengig, sentralisert, datamaskingenerert randomiseringssekvens bli brukt til å tilfeldig tildele pasienter i et 1:1-forhold til DAST- eller CAST-grupper. Tilfeldig tildeling vil bli stratifisert etter senter; etterforskere vil bli maskert til oppdrag før, men ikke etter, randomisering, i henhold til vårt åpne etikettdesign. Dette systemet vil være passordbeskyttet og tilgang av hovedetterforskeren eller studiekoordinatoren etter at pasienten eller surrogaten har gitt samtykke og har oppfylt inklusjonskriteriene. Selv om behandlingsoppdrag ikke ble maskert, var alle etterforskere uvitende om samlede utfall under studien.

Antall pasienter I følge vår foreløpige studie kan 76 pasienter bli registrert i løpet av ett år på 3 intensivavdelinger, og mer enn halvparten vil motta karbapenemer i utgangspunktet. DAST ville ha tillatelse til å spare karbapenemer i 22 % av tilfellene og for å unngå utilstrekkelig bruk av penem i 5 andre prosent av tilfellene. Den forventede andelen adekvat antibiotikabehandling uten karbapenem er 68 %. I alt vil 68 pasienter per arm være nødvendig for å oppdage en forskjell på 22 % mellom grupper med en styrke på 90 % (poolet varians Z-test). Signifikansnivået vil være 5 %.

Hypotesen er at 15 % av DAST vil være ikke-bidragsgivende, og hvis 5 % av pasientene går tapt for å følge opp, må 90 pasienter per arm (totalt 140 pasienter) registreres.

I henhold til tidligere tall i den foreløpige studien vil 180 pasienter bli registrert innen 18 måneder etter inkludering.

Inkluderinger - 180 pasienter vil bli registrert i løpet av en 18 måneders periode. I alt er 9 undersøkelsessentre knyttet til studien. Dermed må rundt 1,1 pasient registreres per måned i løpet av 18 måneder for hvert senter Statistiske analyser - Begge gruppene vil bli sammenlignet med Cochrane Mantel HAENTZEL chi kvadrat for primært endepunkt.

Andre sekundære mål vil kreve modell for longitudinelle data, modell for sensurerte data som tar hensyn til konkurrerende hendelser (MDR-anskaffelse, dag 28-utfall).

Den tilfeldige enheten er pasienten. Den første episoden vil bli tatt i betraktning for det primære endepunktet.

I tilfelle gjentatt VAP med GNB, vil prøvene bli foretatt i henhold til deres tilfeldige tildelingsarmer (CAST av DAST) frem til dag 28 eller ICU-utskrivning.

Data samlet inn og definisjoner:

Etter å ha innhentet en passende respirasjonsprøve for Gram-farging og konvensjonell kultur, vil initial antibiotikabehandling (dag 0) gis i henhold til standarder for omsorg, i samsvar med internasjonale retningslinjer: Initial Empiric Antibiotic Therapy for pasienter med sent oppstått sykdom eller risikofaktorer for MDR-patogener fra ATS og IDSA 2005 (tabell 1-2-3) unngå karbapenem når det er mulig.

Følgende data vil bli samlet inn:

Ved innleggelse til intensivavdelingen: alder, kjønn, eksisterende komorbiditeter, tidligere plassering før innleggelse, innleggelseskategori, årsak for innleggelse, SAPS II, tilstedeværelse og type organdysfunksjon ved bruk av sekvensiell organsviktvurdering (SOFA) og bruk av mekanisk ventilasjon.

Mellom D1 og D3: Mikrobiologiske resultater av VAP-episoden (GNB-identifikasjon, CAST og DAST) Mellom D1 og D28 Alle infeksjoner som forekommer og koloniseringen av MDR SOFA-score og type organ- eller systemsvikt og CPIS-score (D1,2,3, 7,14,28) All antibiotikaeksponering.

Tilstrekkelighet av den innledende empiriske antibiotikakuren for VAP som mistenkes å skyldes gramnegative organismer ved inkludering vil bli registrert.

Utilstrekkelig antimikrobiell behandling ble definert som bruk av antibiotika som minst ett dyrket isolat var resistent mot in vitro på dag 1.

Foruten den første respirasjonsprøven ved inklusjon, vil alle andre mikrobiologiske vurderinger fra prøver tatt mellom dag 0 = inklusjon og dag 14 for bli registrert. Multiresistente bakterier ble definert i henhold til MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012. Bredspektrede antimikrobielle midler ble definert som antibiotika som tilhører rangene 4 til 6 (Piperacillin+Tazobactam, Ticarcillin+Clavulanic Acid 4. generasjons cefalosporin, Antipseudomonal 3. generasjons cefalosporin, Carbapenemer) (Weiss et al, Clin. MIKROB. Infisere. 2015). For formålet med denne studien ble deeskalering vurdert hvis det sentrale antibiotikumet ble byttet til et antibiotikum med et smalere spektrum enn den empiriske behandlingen, ifølge en rangering av molekyler fra en nylig studie utført på vegne av ""deeskaleringen "" studie (Weiss et al, Clin. MIKROB. Infisere. 2015)"