Impatto del test di sensibilità antimicrobica diretta sul campione respiratorio di un paziente in terapia intensiva con sospetta VAP (AB-DIRECT2)

La terapia antibiotica inappropriata nella polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP) è associata ad un aumento della mortalità. Le linee guida internazionali raccomandano l'uso di antimicrobici ad ampio spettro soprattutto nei pazienti che hanno ricevuto precedenti antimicrobici, con fattori di rischio di VAP muti-farmaco resistente (MDR) o dopo 5 giorni di ventilazione meccanica. L'uso di antibiotici ad ampio spettro per 48 ore fino a quando non saranno disponibili i risultati delle colture convenzionali e dei test di sensibilità antimicrobica (AST) può favorire l'insorgenza di batteri resistenti ai farmaci. L'esposizione all'imipenem, di durata compresa tra 1 e 3 giorni, è associata a un aumento di 5 volte del rischio di resistenza all'imipenem nel microbiota intestinale dei pazienti in terapia intensiva (Armand-Lefevre AAC 2013). L'esecuzione di AST direttamente su campioni respiratori clinici accelererebbe il processo di almeno 24 ore.

Le prestazioni diagnostiche di un metodo rapido che combina spettrometria di massa e AST diretto [DAST], sono state precedentemente analizzate e confrontate con il metodo convenzionale (spettrometria di massa con AST convenzionale [CAST]) e il suo potenziale impatto è stato valutato sull'uso di antimicrobici in 85 pazienti ( Le DORZE M et al - ICAAC 2013, e microbiologia clinica e infezioni presentate).

I risultati prodotti dal dast erano utilizzabili nell'85,9% dei casi e la sensibilità e i valori predittivi negativi del DAST erano del 100% per tutti gli antibiotici testati, eccetto la gentamicina (97,1% [95%CI = 93,3-101] e 97,4% [93,7-101], rispettivamente) e amikacina (88,9% [81,7-96,1] e 96,4% [92,1-100,7], rispettivamente), rispetto a CAST. Specificità e valori predittivi positivi variavano rispettivamente da 82,9 (74,2-91,5) al 100% e da 86,4 (78,5-94,2) al 100%. Se i risultati fossero stati riportati ai medici, il DAST avrebbe risparmiato la prescrizione di carbapenemi in 17 casi (22%) e avrebbe consentito l'uso immediato di antimicrobici a spettro ristretto in 35/85 (41,2%) casi. Tuttavia, il vantaggio di DAST era basato su una simulazione e ora dovrebbe essere testato in modo casuale.

Ipotesi - DAST rispetto a CAST, aumenterebbe il numero di terapia antimicrobica adeguata entro 24 ore in caso di VAP tardiva (> 5 giorni in ventilazione meccanica) con bacilli Gram negativi (GNB) in terapia intensiva risparmiando carbapenemi (imipenem e meropenem).

Obiettivo primario - Determinare l'impatto di una strategia che utilizza DAST sulla frequenza della terapia adeguata del primo giorno risparmiando i carbapenemi in caso di VAP tardiva dovuta a GNB.

Obiettivi secondari sono:

1. Valutare l'impatto della strategia DAST rispetto a CAST sui seguenti risultati:

   • Adeguata terapia antimicrobica al Day1 (con o senza carbapenemi)
   • esposizione ai carbapenemi a D14 e D28
   • Esposizione ad antibiotici ad ampio spettro a D14 e D28
   • Riduzione in D1
   • ricadute o nuova VAP al G14 e al G28.
   • la comparsa di ESBL produttrici di GNB e/o resistenti agli antibiotici ad ampio spettro nei campioni clinici e nel microbiota intestinale a G3, G7, G14 e G28, o fino alla dimissione del paziente in terapia intensiva
   • Cambiamenti nelle infezioni respiratorie e insufficienza d'organo
   • Esposizione alla ventilazione meccanica tra il giorno 1 e il giorno 28
   • Durata della degenza in terapia intensiva.
   • Mortalità in terapia intensiva.
2. Valutare la diagnostica delle prestazioni di DAST rispetto a CAST
3. Per ottenere uno studio di minimizzazione dei costi della strategia DAST rispetto alla strategia CAST Schema e procedure sperimentali Questo studio è uno studio multicentrico, prospettico, a gruppi paralleli, in aperto. Dopo lo screening di base, verrà utilizzata una sequenza di randomizzazione indipendente, centralizzata e generata dal computer per assegnare in modo casuale i pazienti in un rapporto 1: 1 ai gruppi DAST o CAST. L'assegnazione casuale sarà stratificata per centro; gli investigatori saranno mascherati all'assegnazione prima, ma non dopo, la randomizzazione, secondo il nostro progetto in aperto. Questo sistema sarà protetto da password e sarà accessibile dal ricercatore principale o dal coordinatore dello studio dopo che il paziente o il surrogato ha dato il consenso e ha soddisfatto i criteri di inclusione. Sebbene gli incarichi di trattamento non fossero mascherati, tutti i ricercatori non erano a conoscenza dei risultati aggregati durante lo studio.

Numero di pazienti Secondo il nostro studio preliminare, 76 pazienti potrebbero essere arruolati entro un anno in 3 unità di terapia intensiva e più della metà riceveranno inizialmente carbapenemi. DAST avrebbe permesso di risparmiare i carbapenemi nel 22% dei casi e di evitare un uso inadeguato del penem nell'altro 5% dei casi. La proporzione attesa di un'adeguata terapia antibiotica senza carbapenemi è del 68%. In tutto, saranno necessari 68 pazienti per braccio per rilevare una differenza del 22% tra i gruppi con una potenza del 90% (test Z della varianza in pool). Il livello di significatività sarà del 5%.

L'ipotesi è che il 15% del DAST sarà non contributivo e se il 5% dei pazienti viene perso al follow-up, è necessario arruolare 90 pazienti per braccio (140 pazienti in totale).

Secondo il numero precedente nello studio preliminare, 180 pazienti saranno arruolati entro 18 mesi dall'inclusione.

Inclusioni - 180 pazienti saranno arruolati durante un periodo di 18 mesi In tutto, 9 centri di ricerca sono associati allo studio. Pertanto, è necessario arruolare circa 1,1 pazienti al mese per 18 mesi per ciascun centro Analisi statistiche - Entrambi i gruppi saranno confrontati con il chi quadro Cochrane Mantel HAENTZEL per l'endpoint primario.

Altri obiettivi secondari richiederanno un modello per i dati longitudinali, un modello per i dati censurati che tengono conto degli eventi concorrenti (acquisizione MDR, esito giorno 28).

L'unità casuale è il paziente. Il primo episodio sarà preso in considerazione per l'endpoint primario.

In caso di VAP ripetuta con GNB, i campioni verranno prelevati in base ai loro bracci di allocazione casuale (CAST di DAST) fino al giorno 28 o alla dimissione dall'ICU.

Dati raccolti e definizioni:

Dopo aver ottenuto un campione respiratorio appropriato per la colorazione di Gram e la coltura convenzionale, verrà somministrata la terapia antibiotica iniziale (giorno 0) secondo gli standard di cura, in accordo con le linee guida internazionali: Terapia antibiotica empirica iniziale per pazienti con malattia a insorgenza tardiva o fattori di rischio per i patogeni MDR da ATS e IDSA 2005 (tabella 1-2-3) evitando i carbapenemi quando possibile.

Verranno raccolti i seguenti dati:

Al momento del ricovero in terapia intensiva: età, sesso, comorbilità preesistenti, posizione precedente al ricovero, categoria di ricovero, motivo del ricovero, SAPS II, presenza e tipo di disfunzione d'organo utilizzando il punteggio SOFA (Sequential Organ-Failure Assessment) e uso della ventilazione meccanica.

Tra D1 e D3: Risultati microbiologici dell'episodio di VAP (identificazione GNB, CAST e DAST) Tra D1 e D28 Tutte le infezioni che si verificano e la colonizzazione mediante punteggio MDR SOFA e tipo di insufficienza d'organo o di sistema e punteggio CPIS (D1,2,3, 7,14,28) Esposizione a tutti gli antibiotici.

Verrà registrata l'adeguatezza del regime antibiotico empirico iniziale per la VAP sospettata di essere dovuta a organismi gram-negativi al momento dell'inclusione.

Il trattamento antimicrobico inadeguato è stato definito come l'uso di antibiotici ai quali almeno un isolato in coltura era resistente in vitro al giorno 1.

Oltre al campione respiratorio iniziale all'inclusione, verranno registrate tutte le altre valutazioni microbiologiche da campioni prelevati tra il giorno 0 = inclusione e il giorno 14 per. I batteri multifarmacoresistenti sono stati definiti secondo MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012. Gli antimicrobici ad ampio spettro sono stati definiti come antibiotici appartenenti ai ranghi da 4 a 6 (piperacillina+tazobactam, ticarcillina+acido clavulanico cefalosporina di 4a generazione, cefalosporina antipseudomonas di 3a generazione, carbapenemi) (Weiss et al, Clin. MICROB. Infettare. 2015). Ai fini di questo studio, è stata presa in considerazione la de-escalation se l'antibiotico cardine è stato sostituito con un antibiotico con uno spettro più ristretto rispetto al trattamento empirico, secondo una classifica delle molecole di un recente studio eseguito per conto del ""de-escalation "" studio (Weiss et al, Clin. MICROB. Infettare. 2015)"