Évérolimus de novo versus tacrolimus en association avec le mycophénolate de mofétil et des corticostéroïdes à faible dose pour réduire la néphrotoxicité induite par le tacrolimus lors d'une transplantation hépatique : une étude prospective, multicentrique et randomisée (FOREVER)
Le tacrolimus est un inhibiteur de la calcineurine. C'est l'immunosuppression de référence pour les patients subissant une première greffe de foie. Ce traitement peut prévenir le rejet de greffe, mais peut entraîner des effets secondaires dont une insuffisance rénale (chez 25 % après la première année).
L'évérolimus est un immunosuppresseur qui prévient efficacement le rejet aigu chez les greffés cardiaques et rénaux. Elle préserve la fonction rénale lorsqu'elle est débutée peu après la greffe, c'est-à-dire avant qu'un dysfonctionnement sévère ne s'installe.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Dans la greffe du foie, l'interruption précoce des inhibiteurs de la calcineurine avec une monothérapie par évérolimus en relais rapide préserve la fonction rénale et est associée à un taux de rejet aigu plus faible.
Nous souhaitons évaluer si l'introduction d'un traitement immunosuppresseur de novo évérolimus sous protection de l'induction du basiliximab, du mycophénolate mofétil puis de faibles doses de corticoïdes, réduit la néphrotoxicité du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés hépatiques, par rapport à un protocole standard avec le tacrolimus associé au mycophénolate mofétil et des corticostéroïdes à faible dose.
Type d'étude
Phase
- Phase 3
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion avant la transplantation :
- Adultes (≥18 ans), homme ou femme,
- Patients devant recevoir une première greffe de foie avec un greffon complet ou réduit prélevé sur un donneur en état de mort cérébrale à cœur battant ou sur un donneur vivant apparenté,
- Patients ayant donné un consentement écrit, libre et éclairé.
Critères d'inclusion post-transplantation : les patients répondant aux critères suivants seront inclus :
- Recevoir du basiliximab (Simulect)
- Dont le régime d'immunosuppression à partir du jour 5 pourrait consister immédiatement en tacrolimus ou en évérolimus, en association avec du mycophénolate mofétil et des corticostéroïdes à faible dose
- Avec artère hépatique perméable à l'écho Doppler 4 jours après la greffe.
Critère d'exclusion:
- Antécédents de traitement immunosuppresseur,
- Hypersensibilité connue aux traitements ou aux macrolides,
- Infection par le VIH
- Hépatite auto-immune,
- Cholangite sclérosante primitive,
- Programmation ou réalisation d'une greffe combinée,
- Grossesse ou absence de contraception efficace,
- Allaitement maternel.
- Incompatibilité avec le donneur,
- Thrombose de l'artère hépatique entre J0 et J4,
- Fonction de greffe non primaire entraînant une réinscription sur la liste d'attente.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Groupe du tacrolimus
Tacrolimus + mycophénolate mofétil + corticoïdes
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L'évérolimus est administré à une dose initiale de 1,5 mg deux fois par jour le jour 5. Les doses sont ensuite ajustées pour maintenir les niveaux creux :
Autres noms:
le mycophénolate mofétil est administré de façon similaire dans les deux groupes à la dose de 1,5 g pendant les deux premiers mois puis 1 g 2 fois par jour.
Les doses peuvent être adaptées en fonction de la tolérance du produit.
Autres noms:
Le corticostéroïde est administré de manière similaire dans les deux groupes entre le départ et la fin de M6 et ajusté en cas de rejet aigu
Autres noms:
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Expérimental: Groupe évérolimus
Évérolimus + mycophénolate mofétil + corticostéroïdes
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le mycophénolate mofétil est administré de façon similaire dans les deux groupes à la dose de 1,5 g pendant les deux premiers mois puis 1 g 2 fois par jour.
Les doses peuvent être adaptées en fonction de la tolérance du produit.
Autres noms:
Le corticostéroïde est administré de manière similaire dans les deux groupes entre le départ et la fin de M6 et ajusté en cas de rejet aigu
Autres noms:
Le tacrolimus est administré à la dose initiale de 0,040 mg/kg deux fois par jour au jour 5. Les doses sont ensuite ajustées pour maintenir les niveaux creux :
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aggravation de la fonction rénale
Délai: Entre le début du traitement (Jour 5) et la fin (semaine 48) (critère censuré)
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L'objectif principal de l'étude est d'évaluer, chez les patients transplantés hépatiques, le bénéfice en termes de prévention de l'insuffisance rénale, d'un schéma comprenant une introduction de novo d'évérolimus à la place du tacrolimus, en association avec le mycophénolate mofétil et de faibles doses de corticoïdes, dans la mesure où ce bénéfice ne s'accompagne pas d'un risque accru de perte de greffon ou de thrombose de l'artère hépatique. Dans la mesure où l'objectif de l'étude est d'évaluer un rapport bénéfice/risque, l'étude comporte deux critères principaux. L'aggravation de la fonction rénale est validée devant la baisse prolongée (constatée sur au moins 3 dosages effectués à au moins 3 mois d'intervalle) de plus de 30 % de la clairance de la créatinine par rapport à la valeur initiale. La date de la première manifestation de cette aggravation de la fonction rénale est la date retenue pour le calcul de la distribution du critère censuré. |
Entre le début du traitement (Jour 5) et la fin (semaine 48) (critère censuré)
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Occurrence de perte de greffe
Délai: Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré
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La perte de greffon, quelle qu'en soit la cause, ou la thrombose de l'artère hépatique sont enregistrées entre l'inclusion et la fin de S48 (critère censuré).
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Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Créatinine plasmatique
Délai: A la fin du traitement (semaine 48)
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A la fin du traitement (semaine 48)
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Taux de filtration glomérulaire
Délai: A la fin du traitement (semaine 48)
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Débit de filtration glomérulaire calculé selon la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
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A la fin du traitement (semaine 48)
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Apparition de troubles mentaux
Délai: Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Apparition d'un épisode de confusion, d'agitation ou de délire évalué par un examen neurologique
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Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Apparition de convulsions
Délai: Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Présence d'épisodes convulsifs entre le départ et la fin de S48 (critère censuré)
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Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Contrôle de l'hypertension
Délai: Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Présence d'hypertension nécessitant la mise en place d'un traitement antihypertenseur (critère censuré)
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Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Nombre de patients avec un diabète incident
Délai: Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Patients présentant une évolution du diabète nécessitant la mise en place d'un traitement hypoglycémiant (critère censuré)
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Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Hypercholestérolémie
Délai: Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Présence d'une hypercholestérolémie nécessitant la mise en place d'un traitement hypolipémiant (critère censuré)
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Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Hypertriglycéridémie
Délai: Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Présence d'une hypertriglycéridémie nécessitant la mise en place d'un traitement hypolipémiant (critère censuré)
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Entre le début et la fin du traitement (semaine 48) (critère censuré)
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Nombre de patients infectés
Délai: A la fin du traitement (semaine 48)
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Taux de patients ayant eu au moins une infection entre l'inclusion et la fin de S48 nécessitant le recours à un traitement étiologique
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A la fin du traitement (semaine 48)
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Nombre d'événements indésirables liés à l'évérolimus
Délai: A la fin du traitement (semaine 48)
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Taux de patients ayant eu au moins un effet indésirable de l'évérolimus : ulcère, déhiscence cicatricielle, œdème des membres inférieurs, hyperlipidémie, anémie, leucopénie, thrombocytopénie.
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A la fin du traitement (semaine 48)
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Nombre d'événements indésirables liés au mycophénolate mofétil
Délai: A la fin du traitement (semaine 48)
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Taux de patients ayant eu au moins un effet indésirable du mycophénolate mofétil : diarrhées persistantes, nausées, vomissements, douleurs abdominales, leucopénie, anémie, thrombocytopénie
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A la fin du traitement (semaine 48)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Karim Boudjema, MD, PhD, Chu Rennes
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Antiémétiques
- Agents gastro-intestinaux
- Glucocorticoïdes
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques, hormonaux
- Agents neuroprotecteurs
- Agents protecteurs
- Agents antibactériens
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents antituberculeux
- Antibiotiques, Antituberculeux
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Prednisolone
- Acétate de méthylprednisolone
- Méthylprednisolone
- Hémisuccinate de méthylprednisolone
- Acétate de prednisolone
- Hémisuccinate de prednisolone
- Phosphate de prednisolone
- Prednisone
- Tacrolimus
- Acide mycophénolique
- Évérolimus
Autres numéros d'identification d'étude
- 35RC12_8985
- 2013-003802-19 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
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