Récepteur antigénique chimérique spécifique au glypican 3 exprimé dans les lymphocytes T pour les patients atteints de tumeurs solides pédiatriques (GAP) (GAP)
Récepteur d'antigène chimérique spécifique au glypican 3 exprimé dans des lymphocytes T autologues comme immunothérapie pour les patients atteints de tumeurs solides pédiatriques
Cette étude recrute des patients qui ont actuellement des tumeurs solides GPC3-positives. Les patients peuvent être pris en considération si le cancer est réapparu, n'a pas disparu après un traitement standard ou si le patient ne peut pas recevoir de traitement standard. Cette étude de recherche utilise des cellules spéciales du système immunitaire appelées cellules GAP T, un nouveau traitement expérimental.
Le corps a différentes façons de combattre les infections et les maladies. Aucun moyen ne semble parfait pour lutter contre les cancers. Cette étude de recherche combine deux façons différentes de lutter contre le cancer : les anticorps et les lymphocytes T. Les anticorps sont des types de protéines qui protègent le corps contre les maladies infectieuses et éventuellement le cancer. Les cellules T, également appelées lymphocytes T, sont des cellules sanguines spéciales qui combattent les infections et qui peuvent tuer d'autres cellules, y compris les cellules infectées par des virus et les cellules tumorales. Les anticorps et les cellules T ont été utilisés pour traiter les patients atteints de cancers. Ils se sont montrés prometteurs, mais n'ont pas été assez puissants pour guérir la plupart des patients.
Les chercheurs ont découvert à partir de recherches antérieures qu'ils pouvaient introduire un nouveau gène dans les lymphocytes T qui leur permettrait de reconnaître les cellules cancéreuses et de les tuer. Dans des études précliniques, les chercheurs ont fabriqué plusieurs gènes appelés récepteurs antigéniques chimériques (CAR), à partir d'un anticorps appelé GC33 qui reconnaît le glypican-3, un protéoglycane présent sur les tumeurs solides, y compris les cancers pédiatriques du foie (GPC3-CAR). Cette étude testera des cellules T génétiquement modifiées avec un GPC3-CAR (cellules GAP T) chez des patients atteints de tumeurs solides GPC3-positives (actuellement uniquement des tumeurs du foie).
Les cellules GAP T sont un produit expérimental non approuvé par la Food and Drug Administration.
Le but de cette étude est de trouver la plus grande dose de cellules GAP T qui est sûre, de voir combien de temps elles durent dans le corps, d'apprendre quels sont les effets secondaires et de voir si les cellules GAP T aideront les personnes atteintes de GPC3- tumeurs solides positives. Cette étude recrute des patients atteints de tumeurs solides GPC3-positives (actuellement uniquement des tumeurs du foie).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Environ 18 à 30 sujets participeront à la partie traitement de cette étude.
Un maximum de 180 ml de sang (ne dépassant pas 3 ml/kg/jour) est prélevé sur les patients pour faire croître les lymphocytes T et un rétrovirus (un virus spécial qui peut insérer le gène GPC3 CAR dans les lymphocytes T) est utilisé pour les modifier génétiquement. Une fois le gène CAR introduit dans les lymphocytes T, les chercheurs s'assurent qu'ils sont capables de tuer les cellules tumorales solides GPC3 positives en laboratoire.
CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION :
Plusieurs études suggèrent que les cellules T infusées ont besoin d'espace pour pouvoir proliférer et accomplir leurs fonctions et que cela peut ne pas se produire s'il y a trop d'autres cellules T en circulation. Pour cette raison, les participants recevront un traitement avec du cyclophosphamide (Cytoxan) et de la fludarabine pendant 3 jours avant de recevoir la perfusion de lymphocytes T. Ces médicaments réduiront le nombre de lymphocytes T des participants avant que les chercheurs ne perfusent les GAP T CELLS.
À QUOI SERA L'INFUSION :
Après avoir fabriqué ces cellules, elles seront congelées. Si le patient accepte de participer à cette étude, au moment où le patient doit être traité, les cellules seront décongelées et injectées au patient en 5 à 10 minutes. Le participant recevra les GAP T CELLS 48 à 72 heures après avoir terminé la chimiothérapie.
Il s'agit d'une étude d'escalade de dose, ce qui signifie que les chercheurs ne connaissent pas la dose la plus élevée de lymphocytes T GAP qui est sans danger. Pour le savoir, les enquêteurs donneront les cellules à au moins 3 participants à un niveau de dose. Si cela est sûr, les enquêteurs augmenteront la dose administrée au prochain groupe de participants. La dose que chaque patient reçoit dépend du nombre de participants qui reçoivent l'agent avant ce patient et de la façon dont ils réagissent. L'investigateur communiquera ces informations à chaque patient. Cela aidera le participant à réfléchir aux inconvénients et avantages possibles. Étant donné que le traitement est expérimental, ce qui est susceptible de se produire à n'importe quelle dose n'est pas connu.
Tous les traitements seront administrés par le Centre de thérapie cellulaire et génique du Texas Children's Hospital.
Examens médicaux avant le traitement :
- Examen physique et anamnèse
- Tests sanguins pour mesurer les cellules sanguines, les fonctions rénales et hépatiques.
- Test de grossesse (si la participante est une femme susceptible de tomber enceinte)
- Si le participant est infecté par le virus de l'hépatite B (VHB), les enquêteurs feront un test pour mesurer les niveaux du virus
- Mesures de la tumeur du participant par scans et marqueur tumoral alfa-foetoprotéine (AFP), si la tumeur du participant produit cette protéine.
Examens médicaux pendant et après le traitement :
- Examens physiques et histoire
- Tests sanguins pour mesurer les cellules sanguines, les fonctions rénales et hépatiques
- Si le participant est infecté par le virus de l'hépatite B (VHB), les enquêteurs répéteront le test et surveilleront les niveaux de virus
- Mesures de la tumeur du participant par scans (4 à 6 semaines après la perfusion) et AFP (le cas échéant à 1, 2 et 4 semaines après la perfusion).
- Biopsie tumorale entre 2 et 4 semaines après la perfusion et selon les indications cliniques par la suite. Pour les biopsies tumorales supplémentaires cliniquement indiquées, les enquêteurs demanderont une partie de l'échantillon pour la recherche.
ÉTUDES DE SUIVI
Les enquêteurs suivront le participant pendant et après les injections. Pour en savoir plus sur la façon dont les lymphocytes T fonctionnent dans le corps du participant, jusqu'à 60 ml (jusqu'à 12 cuillères à café, pas plus de 3 ml/kg/jour) de sang seront prélevés sur le participant avant la chimiothérapie, avant le T- perfusion cellulaire, 1 à 4 heures après la perfusion, 3 à 4 jours après la perfusion (ce moment est facultatif) à 1 semaine, 2 semaines, 4 semaines et 8 semaines après l'injection, tous les 3 mois pendant 1 an, tous les 6 mois pendant 4 ans puis chaque année pendant les 10 années suivantes. La durée totale de participation à cette étude sera de 15 ans.
Pendant les périodes indiquées ci-dessus, si les lymphocytes T sont trouvés dans le sang du participant à une certaine quantité, 5 ml supplémentaires de sang peuvent devoir être prélevés pour des tests supplémentaires.
Les enquêteurs utiliseront ce sang pour rechercher la fréquence et l'activité des cellules que les enquêteurs ont données ; c'est-à-dire pour en savoir plus sur le fonctionnement des cellules T et leur durée de vie dans le corps. Les enquêteurs utiliseront également ce sang pour voir s'il y a des effets secondaires à long terme liés à l'introduction du nouveau gène (récepteur antigénique chimérique, CAR) dans les cellules. En plus des prélèvements sanguins, étant donné que les participants ont reçu des cellules dans lesquelles un nouveau gène a été inséré, les participants devront bénéficier d'un suivi à long terme pendant 15 ans afin que les enquêteurs puissent voir s'il y a des effets secondaires à long terme. du transfert de gène.
Une fois par an, les participants seront invités à faire une prise de sang et à répondre à des questions sur leur état de santé général et leur état de santé. Les enquêteurs peuvent demander aux participants de signaler toute hospitalisation récente, de nouveaux médicaments ou le développement de conditions ou de maladies qui n'étaient pas présentes lorsque les participants se sont inscrits à l'étude et peuvent demander que des examens physiques et/ou des tests de laboratoire soient effectués si nécessaire.
Lorsqu'une biopsie tumorale est effectuée pour des raisons cliniques, les enquêteurs demanderont l'autorisation d'obtenir un échantillon excédentaire pour en savoir plus sur les effets du traitement sur la maladie du participant.
En cas de décès, les enquêteurs demanderont l'autorisation d'effectuer une autopsie pour en savoir plus sur les effets du traitement sur la maladie du participant et s'il y a eu des effets secondaires des cellules porteuses du nouveau gène.
De plus, les chercheurs aimeraient demander aux participants la permission d'utiliser la biopsie tumorale à des fins de recherche uniquement. Le risque associé à la biopsie sera discuté en détail avec chaque participant dans un formulaire de consentement spécifique à la procédure. Les enquêteurs testeront l'échantillon pour voir si les cellules GAP T peuvent être trouvées dans la tumeur et quel effet elles ont eu sur les cellules tumorales.
Si les participants développent une deuxième croissance anormale du cancer, un trouble sanguin ou du système nerveux important pendant l'essai, un échantillon de biopsie du tissu sera testé.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Texas
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Admissibilité à l'approvisionnement
Critère d'intégration:
- Tumeurs solides récidivantes ou réfractaires positives au GPC3* (actuellement uniquement des tumeurs du foie)
- Âge ≥ 1 an et ≤ 21 ans
- Score de Lansky ou Karnofsky ≥ 60 %
- Espérance de vie ≥16 semaines
- Score de Child-Pugh-Turcotte < 7 (uniquement pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire)
- Consentement éclairé expliqué, compris et signé par le patient/tuteur. Le patient/tuteur reçoit une copie du consentement éclairé
Critère d'exclusion:
- Antécédents de réactions d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines OU présence d'anticorps humains anti-souris (HAMA) avant l'inscription (uniquement les patients ayant déjà reçu un traitement avec des anticorps murins)
- Histoire de la transplantation d'organes
- Positivité connue pour le VIH
- Infection bactérienne, fongique ou virale active (à l'exception des infections par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C)
- Toxicité antérieure sévère du cyclophosphamide ou de la fludarabine
Admissibilité au traitement
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 1 an et ≤ 21 ans
- Barcelona Clinic Liver Cancer Stage A, B ou C (uniquement pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire)
- Espérance de vie ≥ 12 semaines
- Score de Lansky ou Karnofsky ≥ 60 %
- Score de Child-Pugh-Turcotte < 7 (uniquement pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire)
Fonction organique adéquate :
- Clairance de la créatinine estimée par Cockcroft Gault ou Schwartz ≥ 60 ml/min
- AST sérique< 5 fois LSN
- bilirubine totale < 3 fois la LSN pour l'âge
- INR ≤ 1,7 (uniquement pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire)
- nombre absolu de neutrophiles > 500/microlitre
- nombre de plaquettes > 25 000/microlitre (peut être transfusé)
- Hgb ≥7,0 g/dl (peut être transfusé)
- oxymétrie de pouls >90% sur air ambiant
- Récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies antérieures et des agents expérimentaux avant d'entrer dans cette étude
- Les patientes sexuellement actives doivent être disposées à utiliser l'une des méthodes de contraception les plus efficaces pendant 3 mois après la perfusion de lymphocytes T.
- Consentement éclairé expliqué, compris et signé par le patient/tuteur. Le patient/tuteur reçoit une copie du consentement éclairé
Critère d'exclusion
- Grossesse ou allaitement
- Infection incontrôlée
- Traitement stéroïdien systémique (supérieur ou égal à 0,5 mg d'équivalent prednisone/kg/jour, l'ajustement de la dose ou l'arrêt du médicament doit avoir lieu au moins 24 heures avant la perfusion de cellules CAR T)
- Positivité connue pour le VIH
- Infection bactérienne, fongique ou virale active (à l'exception des infections par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C)
- Histoire de la transplantation d'organes
- Antécédents de réactions d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines OU présence d'anticorps humains anti-souris (HAMA) avant l'inscription (uniquement les patients ayant déjà reçu un traitement avec des anticorps murins)
- Toxicité antérieure sévère du cyclophosphamide ou de la fludarabine
L'expression de GPC3 sera évaluée par immunohistochimie standard (IHC). Une tumeur est considérée comme GPC3 positive lorsque la coloration est de grade 2 (> 25 % de cellules tumorales positives) ou plus avec un score d'intensité de 2 ou plus sur une échelle de 0 à 4.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Cellules T GAP + Fludarabine et Cytoxan
GPC3-Car (cellules T GAP) ainsi qu'une chimiothérapie lymphodéplétive (Cytoxan et Fludarabine) seront administrés aux patients atteints de tumeurs solides GPC3-positives.
|
Le cyclophosphamide sera administré à la dose de 500 mg/m2/jour pendant 3 jours par voie intraveineuse.
Autres noms:
La fludarabine sera administrée à la dose de 30 mg/m2/jour pendant 3 jours par voie intraveineuse.
Autres noms:
Cinq schémas posologiques différents seront évalués. Trois à six patients seront évalués sur chaque schéma posologique. Les niveaux de dose suivants seront évalués : DL1 : 1x10^7/m2 DL2 : 3x10^7/m2 DL3 : 1x10^8/m2 DL4 : 3x10^8/m2 DL5 : 1x10^9/m2 Les doses sont calculées en fonction du nombre réel de lymphocytes T transduits par GPC3-CAR.
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Nombre de patients présentant une toxicité limitant la dose
Délai: 6 semaines
|
Une toxicité limitant la dose est définie comme toute toxicité considérée comme étant principalement liée aux lymphocytes T GPC3-CAR.
Plus précisément ceux qui sont en 5e année; grade 3-4 non hématologique ne revenant pas au grade 2 dans les 72 heures ; Réaction allergique de grade 2 à 4 ; Grade hématologique 4 qui ne revient pas au grade 2 ou au niveau de référence (selon le plus grave) dans les 14 jours ; tous les CRS et toxicités neurologiques de grade 4 et les CRS et toxicités neurologiques de grade 3 qui ne reviennent pas au grade 1 dans les 7 jours.
|
6 semaines
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Pourcentage de patients dont la meilleure réponse est une rémission complète ou une rémission partielle
Délai: 6 semaines
|
Les taux de réponse seront estimés comme le pourcentage de patients dont la meilleure réponse est une rémission complète ou une rémission partielle en combinant les données des deux patients.
Pour comparer avec les données historiques, un intervalle de confiance de 95 % sera calculé pour le taux de réponse.
|
6 semaines
|
|
Persistance médiane des lymphocytes T
Délai: 15 ans
|
tel que mesuré par PCR
|
15 ans
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: David Steffin, M.D., Baylor College of Medicine
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Maladies du foie
- Tumeurs du foie
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Moutards phosphoramides
- Composés de moutarde d'azote
- Composés moutarde
- Hydrocarbures, halogénés
- Phosphoramides
- Composés organophosphores
- Cyclophosphamide
- fludarabine
- phosphate de fludarabine
Autres numéros d'identification d'étude
- H-39410- GAP
- GAP (Autre identifiant: Baylor)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .