Receptor de antígeno quimérico específico de Glypican 3 expresado en células T para pacientes con tumores sólidos pediátricos (GAP) (GAP)
Receptor de antígeno quimérico específico de Glypican 3 expresado en células T autólogas como inmunoterapia para pacientes con tumores sólidos pediátricos
Este estudio inscribe a pacientes que actualmente tienen tumores sólidos positivos para GPC3. Los pacientes pueden ser considerados si el cáncer ha regresado, no ha desaparecido después del tratamiento estándar o si el paciente no puede recibir el tratamiento estándar. Este estudio de investigación utiliza células especiales del sistema inmunitario llamadas células T GAP, un nuevo tratamiento experimental.
El cuerpo tiene diferentes formas de combatir infecciones y enfermedades. Ninguna forma única parece perfecta para combatir el cáncer. Este estudio de investigación combina dos formas diferentes de combatir el cáncer: anticuerpos y células T. Los anticuerpos son tipos de proteínas que protegen al cuerpo de enfermedades infecciosas y posiblemente del cáncer. Las células T, también llamadas linfocitos T, son células sanguíneas especiales que combaten las infecciones y que pueden matar otras células, incluidas las células infectadas con virus y las células tumorales. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar pacientes con cáncer. Se han mostrado prometedores, pero no han sido lo suficientemente fuertes como para curar a la mayoría de los pacientes.
Los investigadores han descubierto a partir de investigaciones anteriores que pueden colocar un nuevo gen en las células T que les permitirá reconocer las células cancerosas y eliminarlas. En estudios preclínicos, los investigadores crearon varios genes llamados receptores de antígenos quiméricos (CAR), a partir de un anticuerpo llamado GC33 que reconoce el glipicano-3, un proteoglicano que se encuentra en tumores sólidos, incluidos los cánceres de hígado pediátricos (GPC3-CAR). Este estudio evaluará las células T modificadas genéticamente con un GPC3-CAR (células T GAP) en pacientes con tumores sólidos positivos para GPC3 (actualmente solo se reclutan tumores hepáticos).
Las células T GAP son un producto de investigación no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos.
El propósito de este estudio es encontrar la mayor dosis de células T GAP que sea segura, ver cuánto tiempo duran en el cuerpo, conocer cuáles son los efectos secundarios y ver si las células T GAP ayudarán a las personas con GPC3- tumores sólidos positivos. Este estudio inscribe a pacientes que tienen tumores sólidos positivos para GPC3 (actualmente solo inscribe tumores hepáticos).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Aproximadamente 18-30 sujetos participarán en la parte de tratamiento de este estudio.
Se recolecta un máximo de 180 ml de sangre (que no exceda los 3 ml/kg/día) de los pacientes para hacer crecer las células T y se utiliza un retrovirus (un virus especial que puede insertar el gen GPC3 CAR en las células T) para manipularlas genéticamente. Después de colocar el gen CAR en las células T, los investigadores se aseguran de que puedan eliminar las células tumorales sólidas positivas para GPC3 en el laboratorio.
QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIÓN:
Varios estudios sugieren que las células T infundidas necesitan espacio para poder proliferar y cumplir sus funciones y que esto puede no suceder si hay muchas otras células T en circulación. Por eso, los participantes recibirán tratamiento con ciclofosfamida (Cytoxan) y fludarabina durante 3 días antes de recibir la infusión de células T. Estos medicamentos disminuirán la cantidad de células T propias de los participantes antes de que los investigadores infundan las CÉLULAS T GAP.
CÓMO SERÁ LA INFUSIÓN:
Después de hacer estas células, se congelarán. Si el paciente accede a participar en este estudio, en el momento en que se programe el tratamiento del paciente, las células se descongelarán y se inyectarán al paciente durante 5 a 10 minutos. El participante recibirá las CÉLULAS GAP T de 48 a 72 horas después de completar la quimioterapia.
Este es un estudio de aumento de dosis, lo que significa que los investigadores no saben cuál es la dosis más alta de células T GAP que es segura. Para averiguarlo, los investigadores darán las células a al menos 3 participantes en un nivel de dosis. Si eso es seguro, los investigadores aumentarán la dosis administrada al siguiente grupo de participantes. La dosis que recibe cada paciente depende de cuántos participantes reciben el agente antes que ese paciente y cómo reaccionan. El investigador le dirá a cada paciente esta información. Esto ayudará al participante a pensar en los posibles daños y beneficios. Dado que el tratamiento es experimental, no se sabe lo que es probable que suceda con cualquier dosis.
Todos los tratamientos serán administrados por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital.
Exámenes médicos antes del tratamiento:
- Examen físico e Historia
- Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la función renal y hepática.
- Prueba de embarazo (si la participante es una mujer que puede quedar embarazada)
- Si el participante está infectado con el virus de la hepatitis B (VHB), los investigadores realizarán una prueba para medir los niveles del virus.
- Mediciones del tumor del participante mediante escáneres y el marcador tumoral alfafetoproteína (AFP), si el tumor del participante produce esta proteína.
Exámenes médicos durante y después del tratamiento:
- Exámenes físicos e Historia
- Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la función renal y hepática
- Si el participante está infectado con el virus de la hepatitis B (VHB), los investigadores repetirán la prueba y controlarán los niveles del virus.
- Mediciones del tumor del participante mediante escaneos (4 a 6 semanas después de la infusión) y AFP (si corresponde, 1, 2 y 4 semanas después de la infusión).
- Biopsia del tumor entre 2 y 4 semanas después de la infusión y según esté clínicamente indicado a partir de entonces. Para biopsias tumorales clínicamente indicadas adicionales, los investigadores solicitarán una parte de la muestra para investigación.
ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO
Los investigadores seguirán al participante durante y después de las inyecciones. Para obtener más información sobre la forma en que las células T funcionan en el cuerpo del participante, se extraerán hasta 60 ml (hasta 12 cucharaditas, no más de 3 ml/kg/día) de sangre del participante antes de la quimioterapia, antes de la T- infusión de células, 1 a 4 horas después de la infusión, 3 a 4 días después de la infusión (este momento es opcional) a la semana 1, 2 semanas, 4 semanas y 8 semanas después de la inyección, cada 3 meses durante 1 año, cada 6 meses durante 4 años y luego cada año durante los próximos 10 años. El tiempo total de participación para este estudio será de 15 años.
Durante los puntos de tiempo enumerados anteriormente, si se encuentran células T en la sangre del participante en una cierta cantidad, es posible que sea necesario recolectar 5 ml adicionales de sangre para realizar pruebas adicionales.
Los investigadores utilizarán esta sangre para buscar la frecuencia y actividad de las células que han dado los investigadores; es decir, para aprender más sobre la forma en que funcionan las células T y cuánto tiempo duran en el cuerpo. Los investigadores también usarán esta sangre para ver si hay efectos secundarios a largo plazo al colocar el nuevo gen (receptor de antígeno quimérico, CAR) en las células. Además de las extracciones de sangre, debido a que los participantes han recibido células a las que se les ha colocado un nuevo gen, los participantes deberán tener un seguimiento a largo plazo durante 15 años para que los investigadores puedan ver si hay efectos secundarios a largo plazo. de la transferencia de genes.
Una vez al año, se les pedirá a los participantes que se hagan una extracción de sangre y que respondan preguntas sobre su salud general y condición médica. Los investigadores pueden pedir a los participantes que informen sobre hospitalizaciones recientes, nuevos medicamentos o el desarrollo de afecciones o enfermedades que no estaban presentes cuando los participantes se inscribieron en el estudio y pueden solicitar que se realicen exámenes físicos y/o pruebas de laboratorio si es necesario.
Cuando la biopsia del tumor se realiza por razones clínicas, los investigadores solicitarán permiso para obtener el exceso de muestra para obtener más información sobre los efectos del tratamiento en la enfermedad del participante.
En caso de muerte, los investigadores solicitarán permiso para realizar una autopsia para obtener más información sobre los efectos del tratamiento en la enfermedad del participante y si hubo efectos secundarios de las células con el nuevo gen.
Además, a los investigadores les gustaría pedir permiso a los participantes para usar la biopsia tumoral únicamente con fines de investigación. El riesgo asociado con la biopsia se discutirá con cada participante en detalle en un formulario de consentimiento específico para el procedimiento. Los investigadores analizarán la muestra para ver si las células T GAP se pueden encontrar en el tumor y qué efecto tuvieron sobre las células tumorales.
Si los participantes desarrollan un segundo crecimiento anormal del cáncer, un trastorno significativo de la sangre o del sistema nervioso durante el ensayo, se analizará una muestra de biopsia del tejido.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Elegibilidad de Adquisiciones
Criterios de inclusión:
- Tumores sólidos positivos para GPC3* en recaída o refractarios (actualmente solo se incluyen tumores hepáticos)
- Edad ≥ 1 año y ≤ 21 años
- Puntuación de Lansky o Karnofsky ≥60%
- Esperanza de vida ≥16 semanas
- Puntuación de Child-Pugh-Turcotte <7 (solo para pacientes con carcinoma hepatocelular)
- Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el paciente/tutor. Paciente/tutor dado copia del consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas O presencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes de la inscripción (solo pacientes que han recibido terapia previa con anticuerpos murinos)
- Historia del trasplante de órganos.
- Seropositividad conocida al VIH
- Infección bacteriana, fúngica o viral activa (excepto infecciones por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C)
- Toxicidad previa grave por ciclofosfamida o fludarabina
Elegibilidad para el tratamiento
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 1 año y ≤ 21 años
- Barcelona Clinic Liver Cancer Stage A, B o C (solo para pacientes con carcinoma hepatocelular)
- Esperanza de vida de ≥ 12 semanas
- Puntuación de Lansky o Karnofsky ≥ 60%
- Puntuación de Child-Pugh-Turcotte < 7 (solo para pacientes con carcinoma hepatocelular)
Función adecuada del órgano:
- Depuración de creatinina estimada por Cockcroft Gault o Schwartz ≥ 60 ml/min
- AST sérica < 5 veces ULN
- Bilirrubina total < 3 veces el LSN para la edad
- INR ≤1,7 (solo para pacientes con carcinoma hepatocelular)
- recuento absoluto de neutrófilos > 500/microlitro
- Recuento de plaquetas > 25 000/microlitro (se puede transfundir)
- Hgb ≥7,0 g/dl (se puede transfundir)
- oximetría de pulso >90% en aire ambiente
- Recuperado de los efectos tóxicos agudos de todos los agentes de investigación y quimioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio
- Los pacientes sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar uno de los métodos anticonceptivos más efectivos durante 3 meses después de la infusión de células T.
- Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el paciente/tutor. Paciente/tutor dado copia del consentimiento informado
Criterio de exclusión
- Embarazo o lactancia
- Infección descontrolada
- Tratamiento con esteroides sistémicos (mayor o igual a 0,5 mg de equivalente de prednisona/kg/día, el ajuste de la dosis o la interrupción del medicamento debe ocurrir al menos 24 horas antes de la infusión de células T con CAR)
- Seropositividad conocida al VIH
- Infección bacteriana, fúngica o viral activa (excepto infecciones por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C)
- Historia del trasplante de órganos.
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas O presencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes de la inscripción (solo pacientes que han recibido terapia previa con anticuerpos murinos)
- Toxicidad previa grave por ciclofosfamida o fludarabina
La expresión de GPC3 se evaluará mediante inmunohistoquímica estándar (IHC). Un tumor se considera GPC3 positivo cuando la tinción es de grado 2 (>25 % de células tumorales positivas) o superior con una puntuación de intensidad de 2 o superior en una escala de 0 a 4.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Células GAP T + Fludarabina y Cytoxan
Se administrará GPC3-Car (células T GAP) junto con quimioterapia de reducción de linfocitos (Cytoxan y fludarabina) a pacientes con tumores sólidos positivos para GPC3.
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La ciclofosfamida se administrará a una dosis de 500 mg/m2/día durante 3 días por vía intravenosa.
Otros nombres:
La fludarabina se administrará a una dosis de 30 mg/m2/día durante 3 días por vía intravenosa.
Otros nombres:
Se evaluarán cinco programas de dosificación diferentes. Se evaluarán de tres a seis pacientes en cada programa de dosificación. Se evaluarán los siguientes niveles de dosis: DL1: 1x10^7/m2 DL2: 3x10^7/m2 DL3: 1x10^8/m2 DL4: 3x10^8/m2 DL5: 1x10^9/m2 Las dosis se calculan según el número real de células T transducidas con GPC3-CAR.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes con toxicidad limitante de la dosis
Periodo de tiempo: 6 semanas
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Una toxicidad limitante de la dosis se define como cualquier toxicidad que se considere relacionada principalmente con las células T GPC3-CAR.
Específicamente los que son de Grado 5; Grado 3-4 no hematológico que no regresa al Grado 2 dentro de las 72 horas; Reacción alérgica de grado 2-4; Grado hematológico 4 que no regresa al Grado 2 o al valor inicial (el que sea más grave) dentro de los 14 días; todas las toxicidades neurológicas y CRS de grado 4 y las toxicidades neurológicas y CRS de grado 3 que no regresan al grado 1 dentro de los 7 días.
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6 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de pacientes con mejor respuesta como remisión completa o remisión parcial
Periodo de tiempo: 6 semanas
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Las tasas de respuesta se calcularán como el porcentaje de pacientes cuya mejor respuesta es una remisión completa o una remisión parcial mediante la combinación de los datos de los dos pacientes.
Para comparar con datos históricos, se calculará un intervalo de confianza del 95 % para la tasa de respuesta.
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6 semanas
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Persistencia media de células T
Periodo de tiempo: 15 años
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medido por PCR
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15 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David Steffin, M.D., Baylor College of Medicine
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades del HIGADO
- Neoplasias Hepaticas
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Mostaza de fosforamida
- Compuestos de mostaza de nitrógeno
- Compuestos de mostaza
- Hidrocarburos, halogenados
- Fosforamidas
- Compuestos organofosforados
- Ciclofosfamida
- fludarabina
- fosfato de fludarabina
Otros números de identificación del estudio
- H-39410- GAP
- GAP (Otro identificador: Baylor)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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