Receptor de antígeno quimérico específico de glipicano 3 expresso em células T para pacientes com tumores sólidos pediátricos (GAP) (GAP)
Receptor de antígeno quimérico específico de Glypican 3 expresso em células T autólogas como imunoterapia para pacientes com tumores sólidos pediátricos
Este estudo inscreve pacientes que têm tumores sólidos positivos para GPC3 atualmente. Os pacientes podem ser considerados se o câncer voltou, não desapareceu após o tratamento padrão ou o paciente não pode receber tratamento padrão. Este estudo de pesquisa usa células especiais do sistema imunológico chamadas células GAP T, um novo tratamento experimental.
O corpo tem diferentes maneiras de combater infecções e doenças. Nenhuma maneira parece perfeita para combater o câncer. Este estudo de pesquisa combina duas formas diferentes de combater o câncer: anticorpos e células T. Anticorpos são tipos de proteínas que protegem o corpo de doenças infecciosas e possivelmente do câncer. As células T, também chamadas de linfócitos T, são células sanguíneas especiais que combatem infecções e podem matar outras células, incluindo células infectadas com vírus e células tumorais. Ambos os anticorpos e células T têm sido usados para tratar pacientes com câncer. Eles se mostraram promissores, mas não foram fortes o suficiente para curar a maioria dos pacientes.
Pesquisadores descobriram em pesquisas anteriores que podem colocar um novo gene nas células T que as fará reconhecer as células cancerígenas e matá-las. Em estudos pré-clínicos, os pesquisadores criaram vários genes chamados de receptor de antígeno quimérico (CAR), a partir de um anticorpo chamado GC33 que reconhece o glipicano-3, um proteoglicano encontrado em tumores sólidos, incluindo câncer de fígado pediátrico (GPC3-CAR). Este estudo testará células T geneticamente modificadas com um GPC3-CAR (células T GAP) em pacientes com tumores sólidos positivos para GPC3 (atualmente registrando apenas tumores hepáticos).
As células GAP T são um produto experimental não aprovado pela Food and Drug Administration.
O objetivo deste estudo é encontrar a maior dose segura de células GAP T, ver quanto tempo elas duram no corpo, aprender quais são os efeitos colaterais e ver se as células GAP T ajudarão as pessoas com GPC3- tumores sólidos positivos. Este estudo inscreve pacientes com tumores sólidos positivos para GPC3 (atualmente registrando apenas tumores hepáticos).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Aproximadamente 18 a 30 indivíduos participarão da parte de tratamento deste estudo.
Máximo de 180 mL de sangue (não excedendo 3ml/kg/dia) é coletado de pacientes para cultivar as células T e um retrovírus (um vírus especial que pode inserir o gene GPC3 CAR nas células T) é usado para modificá-los geneticamente. Depois que o gene CAR foi colocado nas células T, os pesquisadores se certificaram de que seriam capazes de matar células tumorais sólidas positivas para GPC3 em laboratório.
QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO:
Vários estudos sugerem que as células T infundidas precisam de espaço para poderem proliferar e realizar suas funções e que isso pode não acontecer se houver muitas outras células T em circulação. Por causa disso, os participantes receberão tratamento com ciclofosfamida (Cytoxan) e fludarabina por 3 dias antes de receber a infusão de células T. Essas drogas diminuirão o número de células T dos próprios participantes antes que os investigadores infundam as CÉLULAS T GAP.
COMO SERÁ A INFUSÃO:
Depois de fazer essas células, elas serão congeladas. Se o paciente concordar em participar deste estudo, no horário agendado para o tratamento do paciente, as células serão descongeladas e injetadas no paciente durante 5 a 10 minutos. O participante receberá o GAP T CELLS 48 a 72 horas após o término da quimioterapia.
Este é um estudo de escalonamento de dose, o que significa que os investigadores não sabem a dose mais alta de células T GAP que é segura. Para descobrir, os investigadores darão as células a pelo menos 3 participantes em um nível de dosagem. Se for seguro, os investigadores aumentarão a dose dada ao próximo grupo de participantes. A dose que cada paciente recebe depende de quantos participantes recebem o agente antes desse paciente e como eles reagem. O investigador dirá a cada paciente esta informação. Isso ajudará o participante a pensar sobre possíveis danos e benefícios. Como o tratamento é experimental, não se sabe o que provavelmente acontecerá com qualquer dose.
Todos os tratamentos serão administrados pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Texas Children's Hospital.
Exames médicos antes do tratamento:
- Exame Físico e Histórico
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática.
- Teste de gravidez (se o participante for uma mulher que pode engravidar)
- Se o participante estiver infectado com o vírus da hepatite B (HBV), os investigadores farão um teste para medir os níveis do vírus
- Medições do tumor do participante por varreduras e o marcador tumoral alfa-fetoproteína (AFP), se o tumor do participante produzir esta proteína.
Exames médicos durante e após o tratamento:
- Exames Físicos e Histórico
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática
- Se o participante estiver infectado com o vírus da hepatite B (HBV), os investigadores repetirão o teste e monitorarão os níveis do vírus
- Medições do tumor do participante por varreduras (4-6 semanas após a infusão) e AFP (se aplicável em 1, 2 e 4 semanas após a infusão).
- Biópsia do tumor entre 2-4 semanas após a infusão e conforme clinicamente indicado posteriormente. Para biópsias tumorais adicionais clinicamente indicadas, os investigadores solicitarão uma parte da amostra para pesquisa.
ESTUDOS DE ACOMPANHAMENTO
Os investigadores acompanharão o participante durante e após as injeções. Para saber mais sobre como as células T estão trabalhando no corpo do participante, até 60 mL (até 12 colheres de chá, não mais que 3ml/kg/dia) de sangue serão retirados do participante antes da quimioterapia, antes do T- infusão de células, 1 a 4 horas após a infusão, 3 a 4 dias após a infusão (este ponto de tempo é opcional) em 1 semana, 2 semanas, 4 semanas e 8 semanas após a injeção, a cada 3 meses por 1 ano, a cada 6 meses por 4 anos e depois todos os anos pelos próximos 10 anos. O tempo total de participação neste estudo será de 15 anos.
Durante os pontos de tempo listados acima, se as células T forem encontradas no sangue do participante em uma certa quantidade, 5 mL extras de sangue podem precisar ser coletados para testes adicionais.
Os investigadores usarão esse sangue para procurar a frequência e a atividade das células que os investigadores forneceram; isto é, aprender mais sobre como as células T funcionam e quanto tempo elas duram no corpo. Os investigadores também usarão esse sangue para verificar se há algum efeito colateral de longo prazo de colocar o novo gene (receptor de antígeno quimérico, CAR) nas células. Além das coletas de sangue, como os participantes receberam células com um novo gene inserido, os participantes precisarão de um acompanhamento de longo prazo por 15 anos para que os investigadores possam verificar se há algum efeito colateral de longo prazo. da transferência de genes.
Uma vez por ano, será solicitado aos participantes que façam uma coleta de sangue e respondam a perguntas sobre sua saúde geral e condição médica. Os investigadores podem pedir aos participantes que relatem quaisquer hospitalizações recentes, novos medicamentos ou o desenvolvimento de condições ou doenças que não estavam presentes quando os participantes se inscreveram no estudo e podem solicitar que exames físicos e/ou testes laboratoriais sejam realizados, se necessário.
Quando a biópsia do tumor é realizada por razões clínicas, os investigadores solicitarão permissão para obter amostras em excesso para saber mais sobre os efeitos do tratamento na doença do participante.
Em caso de morte, os investigadores vão pedir permissão para fazer uma autópsia para saber mais sobre os efeitos do tratamento na doença do participante e se houve algum efeito colateral das células com o novo gene.
Além disso, os investigadores gostariam de pedir permissão aos participantes para usar a biópsia do tumor apenas para fins de pesquisa. O risco associado à biópsia será discutido detalhadamente com cada participante em um formulário de consentimento específico do procedimento. Os investigadores testarão a amostra para ver se as células GAP T podem ser encontradas no tumor e que efeito tiveram nas células tumorais.
Se os participantes desenvolverem um segundo crescimento anormal de câncer, sangue significativo ou distúrbio do sistema nervoso durante o estudo, uma amostra de biópsia do tecido será testada.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Elegibilidade de aquisição
Critério de inclusão:
- Tumores sólidos positivos para GPC3* recidivantes ou refratários (atualmente registrando apenas tumores hepáticos)
- Idade ≥ 1 ano e ≤ 21 anos
- Pontuação de Lansky ou Karnofsky ≥60%
- Expectativa de vida ≥16 semanas
- Escore de Child-Pugh-Turcotte <7 (somente para pacientes com carcinoma hepatocelular)
- Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelo paciente/responsável. Paciente/responsável recebeu cópia do consentimento informado
Critério de exclusão:
- História de reações de hipersensibilidade a produtos contendo proteína murina OU presença de anticorpo humano anti-camundongo (HAMA) antes da inscrição (somente pacientes que receberam terapia anterior com anticorpos murinos)
- História do transplante de órgãos
- HIV positivo conhecido
- Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa (exceto infecções por vírus da hepatite B ou hepatite C)
- Toxicidade prévia grave de ciclofosfamida ou fludarabina
Elegibilidade para tratamento
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 1 ano e ≤ 21 anos
- Barcelona Clinic Liver Cancer Stage A, B ou C (somente para pacientes com carcinoma hepatocelular)
- Expectativa de vida de ≥ 12 semanas
- Pontuação Lansky ou Karnofsky ≥ 60%
- Escore de Child-Pugh-Turcotte < 7 (somente para pacientes com carcinoma hepatocelular)
Função adequada dos órgãos:
- Depuração de creatinina estimada por Cockcroft Gault ou Schwartz ≥ 60 ml/min
- AST sérica < 5 vezes LSN
- bilirrubina total < 3 vezes o LSN para a idade
- INR ≤1,7 (somente para pacientes com carcinoma hepatocelular)
- contagem absoluta de neutrófilos > 500/microlitro
- contagem de plaquetas > 25.000/microlitro (pode ser transfundido)
- Hgb ≥7,0 g/dl (pode ser transfundido)
- oximetria de pulso >90% em ar ambiente
- Recuperado de efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anteriores e agentes em investigação antes de entrar neste estudo
- Pacientes sexualmente ativas devem estar dispostas a utilizar um dos métodos de controle de natalidade mais eficazes por 3 meses após a infusão de células T.
- Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelo paciente/responsável. Paciente/responsável recebeu cópia do consentimento informado
Critério de exclusão
- Gravidez ou lactação
- Infecção descontrolada
- Tratamento sistêmico com esteróides (maior ou igual a 0,5 mg equivalente de prednisona/kg/dia, ajuste de dose ou descontinuação da medicação deve ocorrer pelo menos 24 horas antes da infusão de células CAR T)
- HIV positivo conhecido
- Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa (exceto infecções por vírus da hepatite B ou hepatite C)
- História do transplante de órgãos
- História de reações de hipersensibilidade a produtos contendo proteína murina OU presença de anticorpo humano anti-camundongo (HAMA) antes da inscrição (somente pacientes que receberam terapia anterior com anticorpos murinos)
- Toxicidade prévia grave de ciclofosfamida ou fludarabina
A expressão de GPC3 será avaliada por imuno-histoquímica padrão (IHC). Um tumor é considerado positivo para GPC3 quando a coloração é de Grau 2 (>25% de células tumorais positivas) ou superior com uma pontuação de intensidade de 2 ou superior em uma escala de 0 a 4.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Células T GAP + Fludarabina e citoxano
GPC3-Car (células T GAP) juntamente com quimioterapia de depleção linfocitária (Cytoxan e Fludarabina) serão administrados a pacientes com tumores sólidos positivos para GPC3.
|
A ciclofosfamida será administrada na dose de 500 mg/m2/dia por 3 dias por via intravenosa.
Outros nomes:
A fludarabina será administrada na dose de 30 mg/m2/dia por 3 dias por via intravenosa.
Outros nomes:
Serão avaliados cinco esquemas de dosagem diferentes. Três a seis pacientes serão avaliados em cada esquema de dosagem. Os seguintes níveis de dose serão avaliados: DL1: 1x10^7/m2 DL2: 3x10^7/m2 DL3: 1x10^8/m2 DL4: 3x10^8/m2 DL5: 1x10^9/m2 As doses são calculadas de acordo com o número real de células T transduzidas GPC3-CAR.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Número de pacientes com toxicidade limitante de dose
Prazo: 6 semanas
|
Uma toxicidade limitante de dose é definida como qualquer toxicidade considerada principalmente relacionada às células T GPC3-CAR.
Especificamente aqueles que são Grau 5; grau 3-4 não hematológico que não retorna ao grau 2 em 72 horas; Reação alérgica de Grau 2-4; Grau hematológico 4 que não retorna ao grau 2 ou à linha de base (o que for mais grave) em 14 dias; todas as CRS de grau 4 e toxicidades neurológicas e CRS de grau 3 e toxicidades neurológicas que não retornam ao Grau 1 em 7 dias.
|
6 semanas
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Porcentagem de pacientes com melhor resposta como remissão completa ou remissão parcial
Prazo: 6 semanas
|
As taxas de resposta serão estimadas como a porcentagem de pacientes cuja melhor resposta é remissão completa ou remissão parcial, combinando os dados dos dois pacientes.
Para comparar com dados históricos, um intervalo de confiança de 95% será calculado para a taxa de resposta.
|
6 semanas
|
|
Persistência mediana de células T
Prazo: 15 anos
|
conforme medido por PCR
|
15 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David Steffin, M.D., Baylor College of Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças do Fígado
- Neoplasias Hepáticas
- Produtos químicos orgânicos
- Hidrocarbonetos
- Mustarazas de fosforamida
- Compostos de mostarda de nitrogênio
- Compostos de mostarda
- Hidrocarbonetos, halogenados
- Fosforamidas
- Compostos organofosforos
- Ciclofosfamida
- fludarabina
- fosfato de fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- H-39410- GAP
- GAP (Outro identificador: Baylor)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .