Glypican 3-specifieke chimere antigeenreceptor uitgedrukt in T-cellen voor patiënten met pediatrische solide tumoren (GAP) (GAP)
Glypican 3-specifieke chimere antigeenreceptor tot expressie gebracht in autologe T-cellen als immunotherapie voor patiënten met solide pediatrische tumoren
Deze studie schrijft patiënten in die momenteel GPC3-positieve solide tumoren hebben. Patiënten kunnen worden overwogen als de kanker is teruggekomen, niet is verdwenen na een standaardbehandeling of als de patiënt geen standaardbehandeling kan krijgen. Deze onderzoeksstudie maakt gebruik van speciale cellen van het immuunsysteem, GAP T-cellen genaamd, een nieuwe experimentele behandeling.
Het lichaam heeft verschillende manieren om infectie en ziekte te bestrijden. Geen enkele manier lijkt perfect om kanker te bestrijden. Dit onderzoek combineert twee verschillende manieren om kanker te bestrijden: antilichamen en T-cellen. Antilichamen zijn soorten eiwitten die het lichaam beschermen tegen infectieziekten en mogelijk kanker. T-cellen, ook wel T-lymfocyten genoemd, zijn speciale infectiebestrijdende bloedcellen die andere cellen kunnen doden, waaronder cellen die zijn geïnfecteerd met virussen en tumorcellen. Zowel antilichamen als T-cellen zijn gebruikt om patiënten met kanker te behandelen. Ze zijn veelbelovend gebleken, maar zijn niet sterk genoeg geweest om de meeste patiënten te genezen.
Onderzoekers hebben uit eerder onderzoek ontdekt dat ze een nieuw gen in T-cellen kunnen stoppen waardoor ze kankercellen herkennen en doden. In preklinische onderzoeken maakten de onderzoekers verschillende genen, een chimere antigeenreceptor (CAR) genaamd, van een antilichaam genaamd GC33 dat glypican-3 herkent, een proteoglycaan dat wordt aangetroffen op solide tumoren, waaronder leverkanker bij kinderen (GPC3-CAR). Deze studie zal T-cellen testen die genetisch gemanipuleerd zijn met een GPC3-CAR (GAP T-cellen) bij patiënten met GPC3-positieve solide tumoren (momenteel alleen inclusieve levertumoren).
De GAP T-cellen zijn een onderzoeksproduct dat niet is goedgekeurd door de Food and Drug Administration.
Het doel van deze studie is om de grootste dosis GAP T-cellen te vinden die veilig is, om te zien hoe lang ze in het lichaam meegaan, om te leren wat de bijwerkingen zijn en om te zien of de GAP T-cellen mensen met GPC3- kunnen helpen. positieve solide tumoren. Deze studie omvat patiënten met GPC3-positieve solide tumoren (momenteel alleen levertumoren).
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Ongeveer 18-30 proefpersonen zullen deelnemen aan het behandelingsgedeelte van deze studie.
Er wordt maximaal 180 ml bloed (niet meer dan 3 ml/kg/dag) van patiënten verzameld om de T-cellen te laten groeien en een retrovirus (een speciaal virus dat het GPC3 CAR-gen in de T-cellen kan inbrengen) wordt gebruikt om ze genetisch te manipuleren. Nadat het CAR-gen in de T-cellen is gebracht, zorgen de onderzoekers ervoor dat ze GPC3-positieve vaste tumorcellen in het laboratorium kunnen doden.
LYMHODEPLETIE CHEMOTHERAPIE:
Verschillende studies suggereren dat de geïnfundeerde T-cellen ruimte nodig hebben om te kunnen prolifereren en hun functies te vervullen en dat dit misschien niet gebeurt als er te veel andere T-cellen in omloop zijn. Daarom krijgen deelnemers gedurende 3 dagen een behandeling met cyclofosfamide (Cytoxan) en fludarabine voordat ze de T-cel-infusie krijgen. Deze medicijnen zullen het aantal eigen T-cellen van de deelnemers verminderen voordat de onderzoekers de GAP T-CELLEN toedienen.
HOE DE INFUSIE ZAL ZIJN:
Na het maken van deze cellen worden ze ingevroren. Als de patiënt ermee instemt om aan dit onderzoek deel te nemen, worden de cellen op het moment dat de patiënt gepland staat om te worden behandeld, ontdooid en gedurende 5 tot 10 minuten bij de patiënt geïnjecteerd. De deelnemer krijgt de GAP T CELLS 48 tot 72 uur na voltooiing van de chemotherapie.
Dit is een dosisescalatieonderzoek, wat betekent dat de onderzoekers niet weten wat de hoogste dosis GAP T-cellen is die veilig is. Om daar achter te komen, geven de onderzoekers de cellen aan minstens 3 deelnemers op één dosisniveau. Als dat veilig is, verhogen de onderzoekers de dosis die aan de volgende groep deelnemers wordt gegeven. De dosis die elke patiënt krijgt, hangt af van hoeveel deelnemers het middel vóór die patiënt krijgen en hoe ze reageren. De onderzoeker zal deze informatie aan elke patiënt doorgeven. Dit zal de deelnemer helpen na te denken over mogelijke nadelen en voordelen. Aangezien de behandeling experimenteel is, is niet bekend wat er waarschijnlijk zal gebeuren bij welke dosis dan ook.
Alle behandelingen worden gegeven door het Centrum voor Cel- en Gentherapie in het Texas Children's Hospital.
Medische tests voor de behandeling:
- Lichamelijk onderzoek en geschiedenis
- Bloedonderzoek om bloedcellen, nier- en leverfunctie te meten.
- Zwangerschapstest (als de deelnemer een vrouw is die zwanger kan worden)
- Als de deelnemer besmet is met het hepatitis B-virus (HBV), doen de onderzoekers een test om de niveaus van het virus te meten
- Metingen van de tumor van de deelnemer door middel van scans en de tumormarker alfa-fetoproteïne (AFP), als de tumor van de deelnemer dit eiwit produceert.
Medische onderzoeken tijdens en na de behandeling:
- Lichamelijke examens en Geschiedenis
- Bloedonderzoek om bloedcellen, nier- en leverfunctie te meten
- Als de deelnemer is geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV), zullen de onderzoekers de test herhalen en de niveaus van het virus controleren
- Metingen van de tumor van de deelnemer door middel van scans (4-6 weken na de infusie) en AFP (indien van toepassing 1, 2 en 4 weken na de infusie).
- Tumorbiopsie tussen 2-4 weken na de infusie en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Voor aanvullende klinisch geïndiceerde tumorbiopten zullen onderzoekers om een deel van het monster vragen voor onderzoek.
VERVOLGONDERZOEKEN
De onderzoekers volgen de deelnemer tijdens en na de injecties. Om meer te weten te komen over de manier waarop de T-cellen in het lichaam van de deelnemer werken, zal er tot 60 ml (tot 12 theelepels, niet meer dan 3 ml/kg/dag) bloed van de deelnemer worden afgenomen vóór de chemotherapie, vóór de T- celinfusie, 1 tot 4 uur na de infusie, 3 tot 4 dagen na de infusie (dit tijdstip is optioneel) 1 week, 2 weken, 4 weken en 8 weken na de injectie, elke 3 maanden gedurende 1 jaar, elke 6 maanden gedurende 4 jaar en vervolgens elk jaar gedurende de volgende 10 jaar. De totale deelnametijd voor dit onderzoek is 15 jaar.
Als de T-cellen in een bepaalde hoeveelheid in het bloed van de deelnemer worden gevonden tijdens de hierboven genoemde tijdspunten, kan het nodig zijn om 5 ml extra bloed te verzamelen voor aanvullende tests.
Met dit bloed gaan de onderzoekers op zoek naar de frequentie en activiteit van de cellen die de onderzoekers hebben gegeven; dat wil zeggen om meer te weten te komen over de manier waarop de T-cellen werken en hoe lang ze in het lichaam blijven. De onderzoekers zullen dit bloed ook gebruiken om te zien of er op de lange termijn bijwerkingen zijn van het inbrengen van het nieuwe gen (chimere antigeenreceptor, CAR) in de cellen. Naast de bloedafname, omdat de deelnemers cellen hebben gekregen waarin een nieuw gen is ingebracht, moeten de deelnemers 15 jaar lang worden opgevolgd, zodat de onderzoekers kunnen zien of er bijwerkingen op de lange termijn zijn. van de genoverdracht.
Een keer per jaar wordt de deelnemers gevraagd bloed te laten prikken en vragen te beantwoorden over hun algemene gezondheid en medische toestand. De onderzoekers kunnen de deelnemers vragen om recente ziekenhuisopnames, nieuwe medicijnen of de ontwikkeling van aandoeningen of ziekte te melden die niet aanwezig waren toen de deelnemers deelnamen aan het onderzoek en kunnen verzoeken om indien nodig fysieke onderzoeken en/of laboratoriumtests uit te voeren.
Wanneer om klinische redenen een tumorbiopsie wordt uitgevoerd, zullen de onderzoekers toestemming vragen om overtollig monster te verkrijgen om meer te weten te komen over de effecten van de behandeling op de ziekte van de deelnemer.
In geval van overlijden zullen de onderzoekers toestemming vragen om autopsie uit te voeren om meer te weten te komen over de effecten van de behandeling op de ziekte van de deelnemer en of er bijwerkingen waren van de cellen met het nieuwe gen.
Daarnaast willen de onderzoekers de deelnemers toestemming vragen om tumorbiopsie alleen voor onderzoeksdoeleinden te gebruiken. Bijbehorend risico met de biopsie zal met elke deelnemer in detail worden besproken in een procedurespecifiek toestemmingsformulier. De onderzoekers testen het monster om te zien of de GAP T-cellen in de tumor te vinden zijn en welk effect ze hadden op de tumorcellen.
Als deelnemers tijdens de proef een tweede abnormale groei van kanker, een significante bloed- of zenuwstelselaandoening ontwikkelen, zal een biopsiemonster van het weefsel worden getest.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Geschiktheid voor aanschaf
Inclusiecriteria:
- Recidiverende of refractaire GPC3-positieve* solide tumoren (momenteel alleen ingeschreven levertumoren)
- Leeftijd ≥ 1 jaar en ≤ 21 jaar
- Lansky- of Karnofsky-score ≥60%
- Levensverwachting ≥16 weken
- Child-Pugh-Turcotte-score <7 (alleen voor patiënten met hepatocellulair carcinoom)
- Geïnformeerde toestemming uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door patiënt/voogd. Patiënt/voogd krijgt een kopie van de geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- Voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op muriene eiwitbevattende producten OF aanwezigheid van humaan anti-muis antilichaam (HAMA) voorafgaand aan inschrijving (alleen patiënten die eerder zijn behandeld met muriene antilichamen)
- Geschiedenis van orgaantransplantatie
- Bekende hiv-positiviteit
- Actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie (behalve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfecties)
- Ernstige eerdere toxiciteit van cyclofosfamide of fludarabine
Geschiktheid voor behandeling
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 1 jaar en ≤ 21 jaar
- Barcelona Clinic Leverkanker stadium A, B of C (alleen voor patiënten met hepatocellulair carcinoom)
- Levensverwachting van ≥ 12 weken
- Lansky- of Karnofsky-score ≥ 60%
- Child-Pugh-Turcotte-score < 7 (alleen voor patiënten met hepatocellulair carcinoom)
Adequate orgaanfunctie:
- Creatinineklaring zoals geschat door Cockcroft Gault of Schwartz ≥ 60 ml/min
- serum ASAT < 5 keer ULN
- totaal bilirubine < 3 keer ULN voor leeftijd
- INR ≤1,7 (alleen voor patiënten met hepatocellulair carcinoom)
- absoluut aantal neutrofielen > 500/microliter
- aantal bloedplaatjes > 25.000/microliter (kan worden getransfundeerd)
- Hgb ≥7,0 g/dl (kan worden getransfundeerd)
- pulsoximetrie >90% op kamerlucht
- Hersteld van acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie en experimentele middelen voordat ze aan deze studie begonnen
- Seksueel actieve patiënten moeten bereid zijn om gedurende 3 maanden na de T-celinfusie een van de effectievere anticonceptiemethoden te gebruiken.
- Geïnformeerde toestemming uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door patiënt/voogd. Patiënt/voogd krijgt een kopie van de geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria
- Zwangerschap of borstvoeding
- Ongecontroleerde infectie
- Systemische behandeling met steroïden (meer dan of gelijk aan 0,5 mg prednison-equivalent/kg/dag, dosisaanpassing of stopzetting van de medicatie moet ten minste 24 uur vóór de CAR-T-celinfusie plaatsvinden)
- Bekende hiv-positiviteit
- Actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie (behalve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfecties)
- Geschiedenis van orgaantransplantatie
- Voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op muriene eiwitbevattende producten OF aanwezigheid van humaan anti-muis antilichaam (HAMA) voorafgaand aan inschrijving (alleen patiënten die eerder zijn behandeld met muriene antilichamen)
- Ernstige eerdere toxiciteit van cyclofosfamide of fludarabine
GPC3-expressie zal worden geëvalueerd door middel van standaard immunohistochemie (IHC). Een tumor wordt als GPC3-positief beschouwd wanneer de kleuring Graad 2 (>25% positieve tumorcellen) of hoger is met een intensiteitsscore van 2 of hoger op een schaal van 0 tot 4.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: GAP T-cellen + Fludarabine en Cytoxan
GPC3-Car (GAP T-cellen) samen met lymfodepletiechemotherapie (Cytoxan en Fludarabine) zullen worden toegediend aan patiënten met GPC3-positieve solide tumoren.
|
Cyclofosfamide wordt intraveneus toegediend in een dosis van 500 mg/m2/dag gedurende 3 dagen.
Andere namen:
Fludarabine wordt intraveneus toegediend in een dosis van 30 mg/m2/dag gedurende 3 dagen.
Andere namen:
Er zullen vijf verschillende doseringsschema's worden geëvalueerd. Op elk doseringsschema zullen drie tot zes patiënten worden beoordeeld. De volgende dosisniveaus zullen worden geëvalueerd: DL1: 1x10^7/m2 DL2: 3x10^7/m2 DL3: 1x10^8/m2 DL4: 3x10^8/m2 DL5: 1x10^9/m2 De doses worden berekend op basis van het werkelijke aantal GPC3-CAR-getransduceerde T-cellen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal patiënten met dosisbeperkende toxiciteit
Tijdsspanne: 6 weken
|
Een dosisbeperkende toxiciteit wordt gedefinieerd als elke toxiciteit waarvan wordt aangenomen dat deze primair gerelateerd is aan de GPC3-CAR T-cellen.
Met name die welke Graad 5 zijn; niet-hematologische graad 3-4 die niet binnen 72 uur terugkeert naar graad 2; Graad 2-4 allergische reactie; hematologische graad 4 die niet binnen 14 dagen terugkeert naar graad 2 of basislijn (afhankelijk van welke ernstiger is); alle graad 4 CRS en neurologische toxiciteiten en graad 3 CRS en neurologische toxiciteiten die niet binnen 7 dagen terugkeren naar graad 1.
|
6 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage patiënten met de beste respons als volledige remissie of gedeeltelijke remissie
Tijdsspanne: 6 weken
|
Responspercentages worden geschat als het percentage patiënten bij wie de beste respons volledige remissie of gedeeltelijke remissie is door de gegevens van de twee patiënten te combineren.
Ter vergelijking met historische gegevens wordt een betrouwbaarheidsinterval van 95% berekend voor het responspercentage.
|
6 weken
|
|
Mediane persistentie van T-cellen
Tijdsspanne: 15 jaar
|
zoals gemeten door PCR
|
15 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: David Steffin, M.D., Baylor College of Medicine
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Neoplasmata van het spijsverteringsstelsel
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Lever Ziekten
- Lever neoplasmata
- Organische chemicaliën
- Koolwaterstoffen
- Fosforamide mosterd
- Stikstofmosterdverbindingen
- Mosterdverbindingen
- Koolwaterstoffen, gehalogeneerd
- Fosforamides
- Organofosforverbindingen
- Cyclofosfamide
- fludarabine
- fludarabine fosfaat
Andere studie-ID-nummers
- H-39410- GAP
- GAP (Andere identificatie: Baylor)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .