Essai pour examiner l'effet de deux doses de GRI-0621 chez des patients atteints d'une maladie hépatique chronique (GRI-201)
Un essai de phase 2a en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo de GRI-0621 chez des patients atteints d'une maladie hépatique chronique
Objectifs principaux:
Évaluer la variation des taux sériques d'alanine transaminase [ALT] du jour 0 au jour 28, après des doses quotidiennes de 4,5 ou 6 mg de GRI-0621 par rapport au placebo, chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique et de taux sériques élevés d'ALT. Le taux sérique d'ALT sera utilisé comme marqueur de l'inflammation du foie.
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du GRI-0621 à ces deux doses.
Objectifs secondaires :
Évaluer la variation des taux sériques d'aspartate transaminase [AST] entre le départ et le jour 28, après des doses quotidiennes de 4,5 ou 6 mg de GRI-0621 ou d'un placebo correspondant, chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique et de taux sériques élevés d'AST. Le taux sérique d'AST sera utilisé comme deuxième marqueur de l'inflammation du foie.
Évaluer la réponse à 4,5 mg de GRI-0621 par rapport à 6 mg de GRI-0621 en termes de changement des taux sériques d'ALT par rapport au départ mesurés aux différents moments de l'essai.
Évaluer les modifications des taux sériques de cytokératine 18 [CK-18] entre le départ et le jour 28, après des doses quotidiennes de 4,5 ou 6 mg de GRI-0621 ou d'un placebo correspondant, chez des patients atteints d'une maladie hépatique chronique. La CK-18 sérique est utilisée comme marqueur de la mort des cellules hépatocytaires due à la nécrose ou à l'apoptose.
Pour mesurer l'activité des lymphocytes T tueurs naturels [NKT] au départ et au jour 28 après des doses quotidiennes de 4,5 ou 6 mg de GRI-0621 ou d'un placebo correspondant.
Décrire la pharmacocinétique à l'état d'équilibre [PK] du GRI-0621 chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique.
Objectifs exploratoires :
Évaluer l'effet, le cas échéant, que le produit expérimental peut avoir sur les taux sériques de triglycérides.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'un essai de phase 2a multicentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo chez des participants âgés de 18 à 65 ans atteints d'une maladie chronique du foie. Il est conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de 4,5 mg et 6 mg de GRI-0621 lorsqu'il est administré une fois par jour pendant 28 jours.
Un total de 60 participants seront randomisés pour recevoir 4,5 mg ou 6 mg de GRI-0621 ou un placebo correspondant dans un rapport 1:1:1. Le produit expérimental sera administré par voie orale une fois par jour le matin pendant une durée de 28 jours. Les participants retourneront à la clinique pour des évaluations de suivi de l'innocuité et de l'efficacité les jours 7, 14, 21 et 28. De plus, un échantillonnage PK sera effectué les jours 7 et 28, et des échantillons pour les tests immunologiques visant à évaluer l'activité des cellules NKT seront prélevés les jours 0 (ligne de base) et 28. Une visite de suivi de fin d'essai sera effectuée 14 jours après la dernière dose du produit expérimental au jour 42.
L'objectif principal d'efficacité sera mesuré par le changement entre la ligne de base et le jour 28 des taux sériques d'ALT. Le niveau d'ALT de base sera calculé comme la moyenne des résultats d'ALT sérique du jour -7 au jour -1 et du jour 0.
L'innocuité et la tolérabilité seront mesurées par l'incidence et la gravité des événements indésirables et les changements dans les résultats de l'examen physique, les mesures physiques, les signes vitaux, les résultats de l'ECG et les paramètres de sécurité de laboratoire standard (y compris l'hématologie, la chimie clinique, les paramètres de coagulation et l'analyse d'urine).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Gauteng
-
Pretoria, Gauteng, Afrique du Sud, 0001
- Steve Biko Academic Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Un participant sera éligible pour participer à l'essai si tous les critères d'inclusion suivants sont remplis :
- Achèvement du processus de consentement éclairé écrit pour la participation à l'essai avant toutes les procédures liées à l'essai, y compris le test de dépistage du VIH.
- Participants masculins ou féminins âgés de 18 à 65 ans.
- Les participantes en âge de procréer doivent pratiquer une méthode efficace de contraception à partir de quatre semaines avant la randomisation et accepter de continuer jusqu'à 6 mois après la fin de la visite de suivi de fin d'essai. Un contrôle des naissances efficace doit inclure deux méthodes, dont l'une doit être une méthode de barrière. Les participantes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont ménopausées (12 mois d'aménorrhée spontanée avec un profil clinique approprié, ou 6 mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques locaux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] en respectant post-ménopause) ou chirurgicalement stérile (après ovariectomie bilatérale, hystérectomie ou salpingectomie). Aux fins de cet essai, tout participant ayant subi une ligature des trompes ne sera pas considéré comme chirurgicalement stérile en raison de la nature tératogène de cette classe d'entités chimiques.
- Les participantes en âge de procréer doivent avoir des tests de grossesse sériques et urinaires négatifs lors du dépistage et de la randomisation respectivement.
- Antécédents de maladie hépatique chronique [CLD] résultant d'une hépatite virale, d'une stéatohépatite alcoolique [ASH] ou d'une stéatohépatite non alcoolique [NASH].
Preuve d'hépatite virale, ASH ou NASH comme décrit ci-dessous :
Hépatite virale:
- Infection par le virus de l'hépatite C [VHC] confirmée par la présence d'ARN du VHC (déterminé par PCR) et aucune autre cause de maladie du foie ou
- Infection par le virus de l'hépatite B [VHB] confirmée par la présence d'ADN du VHB > 104 copies/ml (déterminé par le test Roche COBA TaqMan HBV DNA) et aucune autre cause de maladie hépatique ou
- Co-infection par l'hépatite C et B (telle que définie ci-dessus) OU
CENDRE:
- Résultats et antécédents compatibles avec le diagnostic d'ASH de l'avis de l'investigateur OU
NASH :
- Absence d'hépatite virale et
- Antécédents de consommation d'alcool nulle ou minimale et
- Résultats et antécédents compatibles avec le diagnostic de NASH de l'avis de l'investigateur
- Indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 39 kg/m2.
- Poids ≥ 45kg
- ALT > 1,5 x LSN mais moins de 10 x LSN à deux reprises au cours de la période de dépistage (Jour -28 à Jour -1). La seconde occasion doit se situer entre le Jour -7 et le Jour -1.
- Une capacité à bien communiquer avec l'investigateur et à comprendre et à se conformer aux exigences de l'essai.
- Acceptez de rester en contact avec le site d'essai pendant toute la durée de l'essai, fournissez des informations de contact mises à jour si nécessaire.
Critère d'exclusion:
Un participant ne sera pas éligible à la participation à l'essai si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :
- Utilisation de tout autre médicament expérimental dans les 30 jours ou cinq demi-vies (selon la plus longue) de la première dose de GRI-0621.
- Grossesse ou allaitement en cours.
- Antécédents d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité grave à tout médicament.
- Une hypersensibilité connue à tout composant du produit expérimental ou à tout autre rétinoïde.
- ALT ou AST > 10 x LSN à n'importe quelle occasion pendant la période de dépistage (Jour -28 à Jour -1)
- ALT ou AST connu pour avoir été> 10 X LSN à n'importe quelle occasion au cours des 2 mois précédant le dépistage.
L'une des anomalies de laboratoire suivantes lors du dépistage :
- Créatinine sérique > 1,5 x LSN
- Hémoglobine < 10,0 g/L
- Plaquettes < 75 x 109/L
- Nombre de globules blancs < 3,0 x 109/L.
- Hypothyroïdie connue nécessitant un traitement ou résultats de laboratoire suggérant une hypothyroïdie au moment du dépistage (thyroxine [T4] < LLN et thyréostimuline [TSH] > LSN).
- Toute anomalie ECG cliniquement significative.
- Traitement actuel ou récent (au cours des 3 mois précédant le dépistage) ou traitement requis pour une infection tuberculeuse.
- Antécédents de toute tumeur maligne (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau traité) au cours des 5 dernières années.
- Antécédents ou présence connue d'ostéoporose.
- Antécédents d'affections arthritiques nécessitant un traitement avec des médicaments modificateurs de symptômes ou de la maladie pendant > 4 semaines.
- Antécédents de dermatite atopique.
- Antécédents ou présence de maladie hépatique décompensée
- Preuve histologique antérieure de stade de fibrose hépatique > 3.
- La présence de tout trouble aigu qui pourrait compromettre davantage le système hépato-biliaire, y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite aiguë infectieuse ou alcoolique, la pancréatite aiguë, l'obstruction biliaire et la cholécystite.
- Antécédents ou présence de carcinome hépatocellulaire, d'abcès hépatique, d'obstruction biliaire ou de thrombose de la veine porte, confirmés par échographie, tomodensitométrie ou IRM.
- Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale sévère nécessitant un traitement par transfusion sanguine (hématocrite ou sang total).
- Toute condition chirurgicale ou médicale autre que la CLD qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, ou qui pourrait compromettre la sécurité du participant ou les objectifs de l'essai, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies inflammatoires de l'intestin, les troubles gastro-intestinaux majeurs -chirurgie intestinale (ex. gastrectomie, gastro-entérostomie ou résection intestinale) ou une lésion pancréatique.
- Antécédents d'hémachromatose, de maladie de Wilson, de déficit en alpha-1-antitrypsine ou de maladie coeliaque.
- Transplantation antérieure d'organe ou hématopoïétique.
- Infection par le VIH confirmée par un résultat positif au test de dépistage du VIH.
- Toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter la santé du participant pendant la participation à l'essai ou pourrait compromettre sa capacité à participer à l'essai. Cela comprend, mais sans s'y limiter, les troubles cardiovasculaires, respiratoires, rénaux, neurologiques, hématologiques, immunologiques, endocrinologiques ou métaboliques importants.
- Tout trouble psychiatrique ou mental qui pourrait limiter la validité du consentement éclairé ou la capacité du participant à se conformer aux exigences du protocole.
- Une histoire d'abus de drogues au cours des 12 mois précédant le dépistage, ou des preuves d'un tel abus, comme indiqué par des tests d'urine pour les drogues d'abus lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent indiquer des problèmes potentiels d'adhésion des participants au cours de le procès.
- De l'avis de l'investigateur, le participant n'est pas fiable pour participer à l'essai.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Bras placebo
Gélule contenant un Placebo à prendre une fois par jour
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Gélule placebo à prendre quotidiennement pendant 28 jours
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Comparateur actif: 4,5 mg GRI-0621
Gélule de 4,5 mg GRI-0621 à prendre une fois par jour
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Gélule de 4,5 mg GRI-0621 à prendre quotidiennement pendant 28 jours
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Comparateur actif: 6 mg GRI-0621
Gélule de 6mg GRI-0621 à prendre une fois par jour
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Gélule de 6,0 mg GRI-0621 à prendre quotidiennement pendant 28 jours
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification des taux sériques d'ALT du jour 0 (ligne de base) au jour 28
Délai: 0 et 28 jours
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Évaluer la variation des taux sériques d'ALT entre le départ et le jour 28, après des doses quotidiennes de 4,5 ou 6 mg de GRI-0621 par rapport au placebo, chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique et de taux sériques élevés d'ALT.
Le taux sérique d'ALT sera utilisé comme marqueur de l'inflammation du foie.
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0 et 28 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Modification des taux sériques d'AST du jour 0 (ligne de base) au jour 28
Délai: 0 et 28 jours
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Évaluer la variation des taux sériques d'AST entre le départ et le jour 28, après des doses quotidiennes de 4,5 ou 6 mg de GRI-0621 ou d'un placebo correspondant, chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique et de taux sériques élevés d'AST.
Le taux sérique d'AST sera utilisé comme deuxième marqueur de l'inflammation du foie.
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0 et 28 jours
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Réponse à 4,5 mg de GRI-0621 par rapport à 6 mg de GRI-0621 en termes de modification des taux sériques d'ALT à partir du jour 0 (référence) mesurés aux différents moments de l'essai.
Délai: 0 et 28 jours
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0 et 28 jours
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Modifications des taux sériques de cytokératine 18 (CK-18) du jour 0 (ligne de base) au jour 28,
Délai: 0 et 28 jours
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Évaluer les modifications des taux sériques de cytokératine 18 (CK-18) du jour 0 au jour 28, après des doses quotidiennes de 4,5 ou 6 mg de GRI-0621 ou d'un placebo correspondant, chez des patients atteints d'une maladie hépatique chronique.
La CK-18 sérique est utilisée comme marqueur de la mort des cellules hépatocytaires due à la nécrose ou à l'apoptose.
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0 et 28 jours
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Activité des cellules NKT mesurée par cytométrie en flux multicolore au jour 0 (ligne de base) et au jour 28 après des doses quotidiennes de 4,5 ou 6 mg de GRI-0621 ou un placebo correspondant.
Délai: 0 et 28 jours
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0 et 28 jours
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Mesure de la concentration plasmatique maximale GRI-0621 [Cmax] au jour 7 et au jour 28.
Délai: 7 et 28 jours
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7 et 28 jours
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Mesure du temps GRI-0621 pour atteindre Cmax [Tmax].
Délai: 7 et 28 jours
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7 et 28 jours
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Mesure de la demi-vie GRI-0621 [t1/2]
Délai: 7 et 28 jours
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7 et 28 jours
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Mesure de la clairance GRI-0621 [CL] aux jours 7 et 28
Délai: 7 et 28 jours
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7 et 28 jours
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Mesure du volume de distribution GRI-0621 [Vd] aux jours 7 et 28
Délai: 7 et 28 jours
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7 et 28 jours
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Effet, le cas échéant, que le produit expérimental peut avoir sur les taux de triglycérides sériques.
Délai: 28 jours
|
28 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mpho K Kgomo, MBBCH, Department Head; Gastroenetrology
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GRI-0621-201
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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