Proef om het effect van twee doses GRI-0621 te onderzoeken bij patiënten met chronische leverziekte (GRI-201)

Inclusiecriteria:

Een deelnemer komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als aan alle volgende inclusiecriteria wordt voldaan:

1. Voltooiing van het proces van schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek voorafgaand aan alle aan het onderzoek gerelateerde procedures, inclusief hiv-testen.
2. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van 18 tot 65 jaar.
3. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve anticonceptiemethode toepassen vanaf vier weken voorafgaand aan randomisatie en ermee instemmen hiermee door te gaan tot 6 maanden na voltooiing van het follow-upbezoek aan het einde van de studie. Effectieve anticonceptie moet twee methoden omvatten, waarvan er één een barrièremethode moet zijn. Vrouwelijke deelnemers worden geacht niet in de vruchtbare leeftijd te zijn als ze postmenopauzaal zijn (12 maanden spontane amenorroe met een gepast klinisch profiel, of 6 maanden spontane amenorroe met lokaal laboratorium serum follikelstimulerend hormoon [FSH]-spiegels in overeenstemming met met postmenopauze) of chirurgisch steriel (na bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of salpingectomie). Voor het doel van dit onderzoek zal elke deelnemer die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan, niet als chirurgisch steriel worden beschouwd vanwege de teratogene aard van deze klasse van chemische entiteiten.
4. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bij respectievelijk screening en randomisatie negatieve serum- en urinezwangerschapstesten hebben.
5. Geschiedenis van chronische leverziekte [CLD] als gevolg van virale hepatitis, alcoholische steatohepatitis [ASH] of niet-alcoholische steatohepatitis [NASH].

6. Bewijs van virale hepatitis, ASH of NASH zoals hieronder beschreven:

   • Virale hepatitis:

     • Hepatitis C-virus [HCV]-infectie zoals bevestigd door de aanwezigheid van HCV-RNA (bepaald met PCR) en geen andere oorzaak van leverziekte of
     • Hepatitis B-virus [HBV]-infectie zoals bevestigd door de aanwezigheid van HBV DNA > 104 kopieën/ml (bepaald met de Roche COBA TaqMan HBV DNA-assay) en geen andere oorzaak voor leverziekte of
     • Hepatitis C- en B-co-infectie (zoals hierboven gedefinieerd) OF

   • AS:

     • Bevindingen en geschiedenis consistent met de diagnose van ASH naar de mening van de onderzoeker OF

   • NASH:

     • Afwezigheid van virale hepatitis en
     • Een geschiedenis van geen of minimaal alcoholgebruik en
     • Bevindingen en geschiedenis consistent met de diagnose van NASH naar de mening van de onderzoeker
7. Body Mass Index (BMI) van 18 tot 39 kg/m2.
8. Gewicht ≥ 45kg
9. ALAT > 1,5 x ULN maar minder dan 10 x ULN bij twee gelegenheden tijdens de screeningperiode (dag -28 tot dag -1). De tweede gelegenheid moet tussen Dag -7 en Dag -1 zijn.
10. Het vermogen om goed te communiceren met de onderzoeker en om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en eraan te voldoen.
11. Ga ermee akkoord om gedurende de proefperiode in contact te blijven met de proefsite en indien nodig bijgewerkte contactgegevens te verstrekken.

Uitsluitingscriteria:

Een deelnemer komt niet in aanmerking voor deelname aan een proef als aan een van de volgende uitsluitingscriteria wordt voldaan:

1. Gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) na de eerste dosis GRI-0621.
2. Huidige zwangerschap of borstvoeding.
3. Een voorgeschiedenis van anafylaxie of ernstige overgevoeligheid voor medicijnen.
4. Een bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het onderzoeksproduct of voor andere retinoïden.
5. ALAT of ASAT > 10 x ULN bij elke gelegenheid tijdens de screeningperiode (dag -28 tot dag -1)
6. ALT of AST waarvan bekend is dat ze > 10 X ULN waren bij elke gelegenheid gedurende de 2 maanden voorafgaand aan de screening.

7. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen bij screening:

   • Serumcreatinine > 1,5 x ULN
   • Hemoglobine < 10,0 g/L
   • Bloedplaatjes < 75 x 109/L
   • Aantal witte bloedcellen < 3,0 x 109/L.
8. Bekende hypothyreoïdie die behandeling vereist of laboratoriumresultaten die wijzen op hypothyreoïdie bij screening (thyroxine [T4] < LLN en schildklierstimulerend hormoon [TSH] > ULN).
9. Alle klinisch significante ECG-afwijkingen.
10. Huidige of recente (gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening) of vereiste behandeling voor tuberculose-infectie.
11. Een voorgeschiedenis van een maligniteit (anders dan behandeld gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid) in de afgelopen 5 jaar.
12. Een geschiedenis of bekende aanwezigheid van osteoporose.
13. Een voorgeschiedenis van artritische aandoeningen waarvoor behandeling met symptoom- of ziektemodificerende geneesmiddelen gedurende > 4 weken nodig was.
14. Een voorgeschiedenis van atopische dermatitis.
15. Geschiedenis of aanwezigheid van gedecompenseerde leverziekte
16. Eerder histologisch bewijs van leverfibrose stadium> 3.
17. De aanwezigheid van een acute aandoening die het lever- en galsysteem verder kan aantasten, inclusief maar niet beperkt tot acute infectieuze of alcoholische hepatitis, acute pancreatitis, galwegobstructie en cholecystitis.
18. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hepatocellulair carcinoom, leverabces, galwegobstructie of trombose van de poortader zoals bevestigd door echografie, CT- of MRI-scans.
19. Een voorgeschiedenis van ernstige gastro-intestinale bloedingen waarvoor bloedtransfusietherapie nodig was (verpakte cellen of volbloed).
20. Elke andere chirurgische of medische aandoening dan CLD die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen, of die de veiligheid van de deelnemer of de doelstellingen van de studie in gevaar kan brengen, met inbegrip van maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekte, ernstige gastro-intestinale -darmchirurgie (bijv. gastrectomie, gastro-enterostomie of darmresectie) of pancreasletsel.
21. Een voorgeschiedenis van hemachromatose, de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie of coeliakie.
22. Eerdere orgaan- of hematopoëtische transplantatie.
23. Hiv-infectie bevestigd door een positief hiv-testresultaat.
24. Elke andere medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, van invloed kan zijn op de gezondheid van de deelnemer tijdens deelname aan de studie of die zijn/haar vermogen om aan de studie deel te nemen in gevaar kan brengen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, significante cardiovasculaire, respiratoire, nier-, neurologische, hematologische, immunologische, endocrinologische of metabolische stoornissen.
25. Elke psychiatrische of mentale stoornis die de geldigheid van de geïnformeerde toestemming of het vermogen van de deelnemer om te voldoen aan de protocolvereisten kan beperken.
26. Een voorgeschiedenis van drugsmisbruik gedurende de 12 maanden voorafgaand aan de screening, of bewijs van dergelijk misbruik zoals blijkt uit urinetests op drugsmisbruik tijdens de screening die, naar de mening van de onderzoeker, een aanwijzing kan zijn voor mogelijke therapietrouwproblemen van de deelnemer in de loop van de screening. de rechtszaak.
27. Naar de mening van de onderzoeker is de deelnemer niet betrouwbaar om deel te nemen aan het onderzoek.