Studie zur Untersuchung der Wirkung von zwei Dosen GRI-0621 bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung (GRI-201)

Einschlusskriterien:

Ein Teilnehmer ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn alle folgenden Einschlusskriterien erfüllt sind:

1. Abschluss des Prozesses der schriftlichen Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich HIV-Tests.
2. Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von 18 bis 65 Jahren.
3. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen ab vier Wochen vor der Randomisierung eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese bis sechs Monate nach Abschluss der Nachuntersuchung am Ende des Versuchs fortzusetzen. Eine wirksame Empfängnisverhütung muss zwei Methoden umfassen, von denen eine eine Barrieremethode sein muss. Weibliche Teilnehmer gelten als nicht gebärfähig, wenn sie postmenopausal sind (12 Monate spontane Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil oder 6 Monate spontane Amenorrhoe mit lokalen Laborspiegeln des follikelstimulierenden Hormons [FSH] im Serum). mit Postmenopause) oder chirurgisch steril (nach bilateraler Oophorektomie, Hysterektomie oder Salpingektomie). Für die Zwecke dieser Studie gilt jeder Teilnehmer, der sich einer Tubenligatur unterzogen hat, aufgrund der teratogenen Natur dieser Klasse chemischer Substanzen nicht als chirurgisch steril.
4. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter müssen beim Screening bzw. bei der Randomisierung negative Schwangerschaftstests im Serum und Urin vorliegen.
5. Vorgeschichte einer chronischen Lebererkrankung (CLD) als Folge einer Virushepatitis, einer alkoholischen Steatohepatitis (ASH) oder einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH).

6. Hinweise auf Virushepatitis, ASH oder NASH wie unten beschrieben:

   • Virushepatitis:

     • Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus [HCV], bestätigt durch das Vorhandensein von HCV-RNA (bestimmt durch PCR) und keine andere Ursache für eine Lebererkrankung oder
     • Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV), bestätigt durch das Vorhandensein von HBV-DNA > 104 Kopien/ml (bestimmt durch den Roche COBA TaqMan HBV-DNA-Assay) und keine andere Ursache für eine Lebererkrankung oder
     • Koinfektion mit Hepatitis C und B (wie oben definiert) ODER

   • ASCHE:

     • Befunde und Anamnese stimmen mit der Diagnose von ASH nach Meinung des Prüfarztes ODER überein

   • NASH:

     • Fehlen einer Virushepatitis und
     • Eine Vorgeschichte von keinem oder minimalem Alkoholkonsum und
     • Befunde und Anamnese stimmen nach Ansicht des Prüfarztes mit der Diagnose NASH überein
7. Body-Mass-Index (BMI) von 18 bis 39 kg/m2.
8. Gewicht ≥ 45 kg
9. ALT > 1,5 x ULN, aber weniger als 10 x ULN bei zwei Gelegenheiten während des Screeningzeitraums (Tag -28 bis Tag -1). Der zweite Anlass muss zwischen Tag -7 und Tag -1 liegen.
10. Die Fähigkeit, gut mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten.
11. Stimmen Sie zu, für die Dauer der Studie mit dem Prüfzentrum in Kontakt zu bleiben und geben Sie bei Bedarf aktualisierte Kontaktinformationen an.

Ausschlusskriterien:

Ein Teilnehmer hat keinen Anspruch auf Teilnahme an der Testversion, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Verwendung eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis von GRI-0621.
2. Aktuelle Schwangerschaft oder Stillzeit.
3. Anaphylaxie oder schwere Überempfindlichkeit gegen Medikamente in der Vorgeschichte.
4. Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats oder gegen andere Retinoide.
5. ALT oder AST > 10 x ULN zu jedem Zeitpunkt während des Screeningzeitraums (Tag -28 bis Tag -1)
6. Es ist bekannt, dass die ALT- oder AST-Werte in den 2 Monaten vor dem Screening zu irgendeinem Zeitpunkt > 10 x ULN lagen.

7. Eine der folgenden Laboranomalien beim Screening:

   • Serumkreatinin > 1,5 x ULN
   • Hämoglobin < 10,0 g/L
   • Blutplättchen < 75 x 109/L
   • Leukozytenzahl < 3,0 x 109/L.
8. Bekannte Hypothyreose, die eine Behandlung erfordert, oder Laborergebnisse, die beim Screening auf eine Hypothyreose hinweisen (Thyroxin [T4] < LLN und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon [TSH] > ULN).
9. Alle klinisch signifikanten EKG-Anomalien.
10. Aktuelle oder aktuelle (während der 3 Monate vor dem Screening) oder erforderliche Behandlung einer Tuberkulose-Infektion.
11. Eine Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen (mit Ausnahme des behandelten lokalisierten Basalzellkarzinoms der Haut) in den letzten 5 Jahren.
12. Eine Vorgeschichte oder ein bekanntes Vorliegen von Osteoporose.
13. Eine Vorgeschichte von arthritischen Erkrankungen, die über einen Zeitraum von > 4 Wochen eine Behandlung mit symptom- oder krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln erforderten.
14. Eine Vorgeschichte von atopischer Dermatitis.
15. Anamnese oder Vorliegen einer dekompensierten Lebererkrankung
16. Früherer histologischer Nachweis einer Leberfibrose im Stadium > 3.
17. Das Vorliegen einer akuten Störung, die das hepatobiliäre System weiter beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute infektiöse oder alkoholische Hepatitis, akute Pankreatitis, Gallenstauung und Cholezystitis.
18. Anamnese oder Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms, eines Leberabszesses, einer Gallenstauung oder einer Pfortaderthrombose, bestätigt durch Ultraschall-, CT- oder MRT-Scans.
19. Schwere Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte, die eine Bluttransfusionstherapie (Zellkonzentrat oder Vollblut) erforderten.
20. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand außer CLD, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern oder die Sicherheit des Teilnehmers oder die Ziele der Studie gefährden kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen und schwere Magen-Darm-Erkrankungen -Darmoperationen (z.B. Gastrektomie, Gastroenterostomie oder Darmresektion) oder Pankreasverletzung.
21. Eine Vorgeschichte von Hämachromatose, Morbus Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel oder Zöliakie.
22. Vorherige Organ- oder hämatopoetische Transplantation.
23. HIV-Infektion durch ein positives HIV-Testergebnis bestätigt.
24. Jeder andere medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Gesundheit des Teilnehmers während der Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder seine/ihre Fähigkeit zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte. Dazu gehören unter anderem erhebliche kardiovaskuläre, respiratorische, renale, neurologische, hämatologische, immunologische, endokrinologische oder metabolische Störungen.
25. Jede psychiatrische oder psychische Störung, die die Gültigkeit der Einverständniserklärung oder die Fähigkeit des Teilnehmers, die Protokollanforderungen einzuhalten, einschränken könnte.
26. Eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch in den 12 Monaten vor dem Screening oder Hinweise auf einen solchen Missbrauch, wie durch Urintests auf Drogen beim Screening angezeigt, die nach Ansicht des Prüfarztes auf potenzielle Adhärenzprobleme der Teilnehmer im Laufe des Screenings hinweisen können der Prozess.
27. Nach Ansicht des Prüfarztes ist die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie nicht zuverlässig.