Varlitinib en association avec la gemcitabine et le cisplatine pour les BTC avancés ou métastatiques naïfs de traitement

Critère d'intégration:

1. Patient ayant l'âge légal du pays respectif ou plus au moment du consentement éclairé écrit.
2. Le patient doit être capable de comprendre et disposé à fournir un consentement éclairé pour participer à l'étude et au don de tissu tumoral (d'archives ou frais) pour l'évaluation des critères d'évaluation exploratoires pertinents.
3. Le patient doit avoir un cancer des voies biliaires avancé (non résécable) ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, y compris un cholangiocarcinome intrahépatique ou extrahépatique, un cancer de la vésicule biliaire ou un carcinome de l'ampoule de Vater, sans traitement systémique antérieur pour une maladie avancée/métastatique. Cela comprend le diagnostic clinique du cancer des voies biliaires avec confirmation histologique de l'adénocarcinome.
4. Pour les phases 1B et 2A uniquement : Présence d'une maladie mesurée radiologiquement avec au moins une lésion mesurable, non irradiée auparavant, selon RECIST v.1.1.
5. Aucun signe d'obstruction des voies biliaires cliniquement significative, à moins que l'obstruction ne soit contrôlée par un traitement local ou chez qui l'arbre biliaire peut être décomprimé par endoscopie ou percutanée avec une réduction ultérieure de la bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x le niveau supérieur de la normale (LSN) .
6. Patients avec un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

7. Patient ayant une fonction organique et hématologique adéquate avant la première dose du médicament à l'étude :

   un. Fonction hématologique, comme suit : i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L iii. Taux d'hémoglobine ≥ 10 g/dl b. Fonctions rénales, comme suit : i. Créatinine sérique ≤ 1,5x LSN ou DFGe > 60 ml/min/1,73 m2 c. Fonction hépatique, comme suit : i. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ii. AST et ALT ≤ 5 x LSN

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant subi une radiothérapie ou un traitement local 6 semaines avant le dépistage de la ou des lésions cibles.
2. Patients ayant subi des interventions chirurgicales majeures dans les 21 jours précédant le dépistage.
3. Patients présentant des métastases cérébrales connues.
4. Patients présentant un syndrome de malabsorption, des maladies affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou des difficultés à avaler et à retenir des médicaments oraux qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la validité des résultats de l'étude. Toute étendue de résection de l'estomac sera exclue.
5. Neuropathie sensorielle périphérique préexistante ≥ grade 2 selon CTCAE (v.4.03).
6. Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un diabète, une hypertension ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
7. Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf en rémission depuis plus d'un an avant le dépistage (le carcinome cutané non mélanome et le carcinome in situ du col de l'utérus traités à visée curative ne sont pas exclusifs).
8. Patients ayant des antécédents connus de VIH, de cirrhose décompensée, d'infection par le VHC, et pour la phase 1B : infection par le VHB avec acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB détectable ou transaminase anormale ; pour les phases 2A et 2B : infection par le VHB avec un taux d'ADN du VHB supérieur à 2 000 UI/mL.
9. Tout antécédent ou présence de maladie cardiovasculaire, respiratoire, hépatique, rénale, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, immunologique, dermatologique, neurologique ou psychiatrique cliniquement significative ou de toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou la validité des résultats de l'étude.
10. Patients ayant des antécédents connus de toxicomanie au cours de la dernière année.
11. Patients pouvant nécessiter un traitement continu avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 pendant la période d'étude.
12. Patientes enceintes ou allaitantes.
13. Patients ayant reçu un médicament expérimental (ou ayant utilisé un dispositif expérimental) au cours des 14 derniers jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.
14. Patients ayant reçu une immunothérapie contre le cancer, y compris, mais sans s'y limiter, des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, des anticorps monoclonaux, un vaccin anticancéreux et une thérapie cellulaire.
15. Patient présentant une toxicité grave non résolue ou instable (≥ CTCAE 4.03 Grade 2) suite à l'administration antérieure d'un autre médicament expérimental et/ou à un traitement anticancéreux antérieur.
16. Avoir des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle, ou avoir des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle actuelle.