Варлитиниб в комбинации с гемцитабином и цисплатином для ранее не получавших лечения продвинутых или метастатических BTC

Критерии включения:

1. Пациент, достигший совершеннолетия в соответствующей стране на момент письменного информированного согласия.
2. Пациент должен быть в состоянии понять и быть готовым дать информированное согласие на участие в исследовании и донорство опухолевой ткани (архивной или свежей) для оценки соответствующих исследовательских конечных точек.
3. Пациент должен иметь гистологически или цитологически подтвержденный распространенный (нерезектабельный) или метастатический рак желчевыводящих путей, включая внутрипеченочную или внепеченочную холангиокарциному, рак желчного пузыря или рак фатерова соска, без предшествующей системной терапии распространенного/метастатического заболевания. Это включает клинический диагноз рака желчных путей с гистологическим подтверждением аденокарциномы.
4. Только для фазы 1B и 2A: наличие радиологически измеренного заболевания с по крайней мере одним, ранее не облученным, поддающимся измерению поражением в соответствии с RECIST v.1.1.
5. Отсутствие признаков клинически значимой обструкции желчных протоков, за исключением случаев, когда обструкция контролируется местным лечением или если билиарное дерево может быть декомпрессировано с помощью эндоскопического или чрескожного стентирования с последующим снижением уровня билирубина до значения ниже или равного 1,5-кратному верхнему уровню нормы (ВГН). .
6. Пациенты со статусом работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Пациент с адекватной органной и гематологической функцией до первой дозы исследуемого препарата:

   а. Гематологическая функция, а именно: i. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л iii. Уровень гемоглобина ≥ 10 г/дл б. Почки функционируют следующим образом: i. Креатинин сыворотки ≤ 1,5x ULN или рСКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 в. Функция печени, как указано ниже: i. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН ii. АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН

Критерий исключения:

1. Пациенты, получавшие лучевую или местную терапию за 6 недель до скрининга целевого(ых) очага(ов).
2. Пациенты с обширными хирургическими вмешательствами в течение 21 дня до скрининга.
3. Пациенты с известными метастазами в головной мозг.
4. Пациенты с синдромом мальабсорбции, заболеваниями, значительно влияющими на функцию желудочно-кишечного тракта, резекцией желудка или тонкой кишки, или затруднениями при глотании и удержании пероральных лекарственных средств, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу достоверность результатов исследования. Любая степень резекции желудка будет исключена.
5. Ранее существовавшая периферическая сенсорная невропатия ≥ 2 степени по CTCAE (v.4.03).
6. Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, диабет, гипертонию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
7. Пациенты с любой другой злокачественной опухолью в анамнезе, за исключением случаев ремиссии более 1 года до скрининга (немеланомная карцинома кожи и карцинома in situ шейки матки, пролеченные с лечебной целью, не являются исключением).
8. Пациенты с известным анамнезом ВИЧ, декомпенсированным циррозом, инфекцией HCV и для фазы 1B: инфекция HBV с обнаруживаемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) HBV или аномальной трансаминазой; для фазы 2A и 2B: инфекция HBV с ДНК HBV, превышающая 2000 МЕ/мл.
9. Любой анамнез или наличие клинически значимого сердечно-сосудистого, респираторного, печеночного, почечного, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, иммунологического, дерматологического, неврологического или психического заболевания или любого другого состояния, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента. или достоверность результатов исследования.
10. Пациенты с известным анамнезом наркомании в течение последнего 1 года.
11. Пациенты, которым может потребоваться продолжительное лечение ингибиторами протонной помпы или сильными ингибиторами CYP3A4 в течение периода исследования.
12. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
13. Пациенты, которые получали какой-либо исследуемый препарат (или использовали исследуемое устройство) в течение последних 14 дней до получения первой дозы исследуемого препарата.
14. Пациенты, получившие иммунотерапию рака, включая, помимо прочего, ингибиторы иммунных контрольных точек, моноклональные антитела, противораковую вакцину и клеточную терапию.
15. Пациент с неразрешенной или нестабильной серьезной токсичностью (≥ CTCAE 4,03 степени 2) в результате предшествующего приема другого исследуемого препарата и/или предшествующего лечения рака.
16. Иметь в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или текущий пневмонит, или иметь в анамнезе интерстициальное заболевание легких или текущее интерстициальное заболевание легких.