Varlitinib en combinación con gemcitabina y cisplatino para BTC avanzado o metastásico sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

1. Paciente de edad legal del país respectivo o mayor en el momento del consentimiento informado por escrito.
2. El paciente debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a dar su consentimiento informado para participar en el estudio y la donación de tejido tumoral (de archivo o fresco) para la evaluación de criterios de valoración exploratorios relevantes.
3. El paciente debe tener cáncer de las vías biliares avanzado (irresecable) o metastásico confirmado histológica o citológicamente, incluidos colangiocarcinoma intrahepático o extrahepático, cáncer de vesícula biliar o carcinoma de la ampolla de Vater, sin tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada/metastásica. Esto incluye diagnóstico clínico de cáncer de vías biliares con confirmación histológica de adenocarcinoma.
4. Solo para las fases 1B y 2A: Presencia de enfermedad medida radiológicamente con al menos una lesión medible, no irradiada previamente, según RECIST v.1.1.
5. Sin evidencia de obstrucción del conducto biliar clínicamente significativa, a menos que la obstrucción se controle con tratamiento local o en quienes el árbol biliar se pueda descomprimir mediante la colocación de un stent endoscópico o percutáneo con la subsiguiente reducción de la bilirrubina por debajo o igual a 1,5 veces el nivel superior de lo normal (LSN) .
6. Pacientes con estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Paciente con función orgánica y hematológica adecuada antes de la primera dosis de la medicación del estudio:

   a. Función hematológica, como sigue: i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L iii. Nivel de hemoglobina ≥ 10 g/dl b. Funciones renales, como sigue: i. Creatinina sérica ≤ 1,5x ULN o eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 C. Función hepática, como sigue: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN ii. AST y ALT ≤ 5 x LSN

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con radiación o tratamiento local 6 semanas antes de la detección de la(s) lesión(es) objetivo.
2. Pacientes con procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 21 días anteriores a la selección.
3. Pacientes con metástasis cerebrales conocidas.
4. Pacientes con síndrome de malabsorción, enfermedades que afecten significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, o dificultad para tragar y retener medicamentos orales que, en opinión del Investigador, podrían poner en peligro la validez de los resultados del estudio. Se excluirá cualquier extensión de la resección del estómago.
5. Neuropatía sensorial periférica preexistente ≥ grado 2 según CTCAE (v.4.03).
6. Pacientes con una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, infección en curso o activa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes, hipertensión o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, a menos que estén en remisión durante más de 1 año antes de la selección (el carcinoma de piel no melanoma y el carcinoma in situ de cuello uterino tratados con intención curativa no son excluyentes).
8. Pacientes con antecedentes conocidos de VIH, cirrosis descompensada, infección por VHC y para la fase 1B: infección por VHB con ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB detectable o transaminasa anormal; para las fases 2A y 2B: infección por VHB con ADN del VHB superior a 2000 UI/mL.
9. Cualquier antecedente o presencia de enfermedades cardiovasculares, respiratorias, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas, neurológicas o psiquiátricas clínicamente significativas o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente. o la validez de los resultados del estudio.
10. Pacientes con antecedentes conocidos de adicción a las drogas en el último año.
11. Pacientes que puedan necesitar un tratamiento continuo con inhibidores de la bomba de protones o inhibidores potentes de CYP3A4 durante el período de estudio.
12. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando.
13. Pacientes que hayan recibido cualquier fármaco en investigación (o hayan utilizado un dispositivo en investigación) en los últimos 14 días antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
14. Pacientes que han recibido inmunoterapia para el cáncer, incluidos, entre otros, inhibidores de puntos de control inmunitarios, anticuerpos monoclonales, vacuna contra el cáncer y terapia celular.
15. Paciente con toxicidad grave no resuelta o inestable (≥ CTCAE 4.03 Grado 2) por la administración previa de otro fármaco en investigación y/o tratamiento previo contra el cáncer.
16. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual, o tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar intersticial actual.