Varlitinib i kombination med gemcitabin och cisplatin för behandling naiv avancerad eller metastaserande BTC

Inklusionskriterier:

1. Patient i respektive lands lagstadgade ålder eller äldre vid tidpunkten för skriftligt informerat samtycke.
2. Patienten måste kunna förstå och vara villig att ge informerat samtycke för deltagande i studien och donation av tumörvävnad (arkiverad eller färsk) för utvärdering av relevanta utforskande effektmått.
3. Patienten måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad (icke-opererbar) eller metastaserad gallvägscancer, inklusive intrahepatisk eller extrahepatisk kolangiokarcinom, gallblåscancer eller karcinom i Ampulla of Vater, utan tidigare systemisk behandling för avancerad/metastaserad sjukdom. Detta inkluderar klinisk diagnos av gallvägscancer med histologisk bekräftelse av adenokarcinom.
4. Endast för fas 1B och 2A: Förekomst av radiologiskt uppmätt sjukdom med minst en, ej tidigare bestrålad, mätbar lesion enligt RECIST v.1.1.
5. Inga tecken på kliniskt signifikant obstruktion av gallvägar, såvida inte obstruktion kontrolleras av lokal behandling eller, hos vilka gallträdet kan dekomprimeras genom endoskopisk eller perkutant stentning med efterföljande minskning av bilirubin till under eller lika med 1,5 x övre normalnivå (ULN) .
6. Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.

7. Patient med adekvat organ- och hematologisk funktion före första dosen av studiemedicinering:

   a. Hematologisk funktion, enligt följande: i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L iii. Hemoglobinnivå ≥ 10 g/dl b. Njurfunktioner enligt följande: i. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller eGFR > 60 ml/min/1,73m2 c. Leverfunktion, enligt följande: i. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN ii. AST och ALT ≤ 5 x ULN

Exklusions kriterier:

1. Patienter med strålning eller lokal behandling 6 veckor före screening för målskadorna.
2. Patienter med större kirurgiska ingrepp inom 21 dagar före screening.
3. Patienter med kända hjärnmetastaser.
4. Patienter med malabsorptionssyndrom, sjukdomar som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, resektion av mage eller tunntarm, eller svårigheter att svälja och behålla orala mediciner som enligt utredaren kan äventyra studieresultatens giltighet. Eventuell omfattning av magresektion kommer att uteslutas.
5. Redan existerande perifer sensorisk neuropati ≥ grad 2 enligt CTCAE (v.4.03).
6. Patienter med en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, diabetes, högt blodtryck eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
7. Patienter med annan malignitet i anamnesen såvida de inte varit i remission i mer än 1 år före screening (icke-melanom hudkarcinom och karcinom-in-situ i livmoderhalsen behandlade med kurativ avsikt är inte uteslutande).
8. Patienter med en känd historia av HIV, dekompenserad cirros, HCV-infektion och för fas 1B: HBV-infektion med påvisbar HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) eller onormalt transaminas; för fas 2A och 2B: HBV-infektion med HBV-DNA som överstiger 2000 IE/ml.
9. Varje historia eller förekomst av kliniskt signifikant kardiovaskulär, respiratorisk, lever-, njur-, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sjukdom eller något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet eller studieresultatens giltighet.
10. Patienter med känd historia av drogberoende inom det senaste året.
11. Patienter som kan behöva kontinuerlig behandling med protonpumpshämmare eller starka CYP3A4-hämmare under studieperioden.
12. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar.
13. Patienter som har fått något prövningsläkemedel (eller har använt en undersökningsapparat) inom de senaste 14 dagarna innan de fick den första dosen av studieläkemedlet.
14. Patienter som har fått immunterapi mot cancer, inklusive men inte begränsat till immunkontrollpunktshämmare, monoklonal antikropp, cancervaccin och cellterapi.
15. Patient med olöst eller instabil allvarlig toxicitet (≥ CTCAE 4.03 Grad 2) från tidigare administrering av ett annat prövningsläkemedel och/eller tidigare cancerbehandling.
16. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit, eller har en historia av interstitiell lungsjukdom eller aktuell interstitiell lungsjukdom.