Varlitinib i kombination med gemcitabin og cisplatin til behandling naiv avanceret eller metastatisk BTC

Inklusionskriterier:

1. Patient i det respektive lands lovlige alder eller ældre på tidspunktet for skriftligt informeret samtykke.
2. Patienten skal være i stand til at forstå og være villig til at give informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen og donation af tumorvæv (arkiveret eller frisk) til evaluering af relevante eksplorative endepunkter.
3. Patienten skal have histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden (ikke-operabel) eller metastatisk galdevejskræft, inklusive intrahepatisk eller ekstrahepatisk kolangiocarcinom, galdeblærecancer eller karcinom i Ampulla of Vater, uden forudgående systemisk behandling for fremskreden/metastatisk sygdom. Dette omfatter klinisk diagnose af galdevejskræft med histologisk bekræftelse af adenocarcinom.
4. Kun for fase 1B og 2A: Tilstedeværelse af radiologisk målt sygdom med mindst én, ikke tidligere bestrålet, målbar læsion i henhold til RECIST v.1.1.
5. Ingen tegn på klinisk signifikant galdevejsobstruktion, medmindre obstruktion er kontrolleret af lokal behandling eller, hvor galdetræet kan dekomprimeres ved endoskopisk eller perkutan stenting med efterfølgende reduktion af bilirubin til under eller lig med 1,5 x øvre normalniveau (ULN) .
6. Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

7. Patient med tilstrækkelig organ- og hæmatologisk funktion før første dosis af undersøgelsesmedicin:

   en. Hæmatologisk funktion som følger: i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L iii. Hæmoglobinniveau ≥ 10 g/dl b. Nyrefunktioner som følger: i. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller eGFR > 60 ml/min/1,73m2 c. Leverfunktion som følger: i. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN ii. AST og ALT ≤ 5 x ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med stråling eller lokal behandling 6 uger før screening for mållæsioner.
2. Patienter med større kirurgiske indgreb inden for 21 dage før screening.
3. Patienter med kendte hjernemetastaser.
4. Patienter med malabsorptionssyndrom, sygdomme, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, resektion af mave eller tyndtarm, eller besvær med at synke og fastholde oral medicin, som efter investigators mening kan bringe validiteten af ​​undersøgelsesresultaterne i fare. Ethvert omfang af mave resektion vil være udelukket.
5. Eksisterende perifer sensorisk neuropati ≥ grad 2 ifølge CTCAE (v.4.03).
6. Patienter med en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, diabetes, hypertension eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
7. Patienter med en anamnese med anden malignitet, medmindre de har været i remission i mere end 1 år før screening (Non-melanom hudcarcinom og carcinoma-in-situ i livmoderhalsen behandlet med helbredende hensigter er ikke udelukkende).
8. Patienter med en kendt anamnese med HIV, dekompenseret cirrhosis, HCV-infektion og for fase 1B: HBV-infektion med påviselig HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) eller unormal transaminase; for fase 2A og 2B: HBV-infektion med HBV-DNA, der overstiger 2000 IE/mL.
9. Enhver anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant kardiovaskulær, respiratorisk, lever-, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sygdom eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening kan bringe patientens sikkerhed i fare eller validiteten af ​​undersøgelsesresultaterne.
10. Patienter med kendt historie med stofmisbrug inden for det seneste 1 år.
11. Patienter, der kan have behov for kontinuerlig behandling med protonpumpehæmmere eller stærke CYP3A4-hæmmere i løbet af undersøgelsesperioden.
12. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
13. Patienter, der har modtaget et forsøgslægemiddel (eller har brugt et forsøgsudstyr) inden for de sidste 14 dage, før de fik den første dosis af undersøgelsesmedicin.
14. Patienter, der har modtaget immunterapi mod cancer, herunder, men ikke begrænset til, immun checkpoint-hæmmere, monoklonalt antistof, cancervaccine og celleterapi.
15. Patient med uafklaret eller ustabil alvorlig toksicitet (≥ CTCAE 4.03 Grad 2) fra tidligere administration af et andet forsøgslægemiddel og/eller tidligere cancerbehandling.
16. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis, eller har en historie med interstitiel lungesygdom eller aktuel interstitiel lungesygdom.