Varlitinib in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur Behandlung naiver fortgeschrittener oder metastasierter BTC

Einschlusskriterien:

1. Patient, der zum Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung das gesetzliche Mindestalter des jeweiligen Landes erreicht hat.
2. Der Patient muss in der Lage sein, die Teilnahme an der Studie und die Spende von Tumorgewebe (archiviert oder frisch) zur Bewertung relevanter explorativer Endpunkte zu verstehen und bereit zu sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
3. Der Patient muss an einem histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen (nicht resezierbaren) oder metastasierten Gallengangskrebs leiden, einschließlich intrahepatischem oder extrahepatischem Cholangiokarzinom, Gallenblasenkrebs oder Karzinom der Vater-Ampulle, ohne vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittener/metastasierender Erkrankung. Dazu gehört die klinische Diagnose von Gallengangskrebs mit histologischer Bestätigung eines Adenokarzinoms.
4. Nur für Phase 1B und 2A: Vorliegen einer radiologisch gemessenen Erkrankung mit mindestens einer, nicht zuvor bestrahlten, messbaren Läsion gemäß RECIST v.1.1.
5. Kein Hinweis auf eine klinisch signifikante Obstruktion des Gallengangs, es sei denn, die Obstruktion wird durch lokale Behandlung kontrolliert oder der Gallengang kann durch endoskopische oder perkutane Stentimplantation mit anschließender Senkung des Bilirubins auf unter oder gleich dem 1,5-fachen des oberen Normalwerts (ULN) dekomprimiert werden. .
6. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

7. Patient mit ausreichender Organ- und hämatologischer Funktion vor der ersten Dosis der Studienmedikation:

   A. Hämatologische Funktion wie folgt: i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L iii. Hämoglobinspiegel ≥ 10 g/dl b. Die Nierenfunktionen sind wie folgt: i. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN oder eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 C. Leberfunktion wie folgt: i. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ii. AST und ALT ≤ 5 x ULN

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Bestrahlung oder lokaler Behandlung 6 Wochen vor dem Screening auf die Zielläsion(en).
2. Patienten mit größeren chirurgischen Eingriffen innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening.
3. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen.
4. Patienten mit Malabsorptionssyndrom, Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen, Magen- oder Dünndarmresektion oder Schwierigkeiten beim Schlucken und Aufbewahren oraler Medikamente, die nach Ansicht des Prüfarztes die Gültigkeit der Studienergebnisse gefährden könnten. Jegliche Magenresektion wird ausgeschlossen.
5. Vorbestehende periphere sensorische Neuropathie ≥ Grad 2 gemäß CTCAE (v.4.03).
6. Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltender oder aktiver Infektion, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Diabetes, Bluthochdruck oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
7. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, es sei denn, sie befanden sich vor dem Screening länger als 1 Jahr in Remission (nicht-melanozytäre Hautkarzinome und Carcinoma-in-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses, die mit kurativer Absicht behandelt werden, sind kein Ausschluss).
8. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von HIV, dekompensierter Zirrhose, HCV-Infektion und für Phase 1B: HBV-Infektion mit nachweisbarer HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) oder abnormaler Transaminase; für Phase 2A und 2B: HBV-Infektion mit HBV-DNA über 2000 IU/ml.
9. Jegliche Vorgeschichte oder das Vorhandensein klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer, respiratorischer, hepatischer, renaler, hämatologischer, gastrointestinaler, endokriner, immunologischer, dermatologischer, neurologischer oder psychiatrischer Erkrankungen oder anderer Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden könnten oder die Validität der Studienergebnisse.
10. Patienten mit bekannter Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres.
11. Patienten, die während des Studienzeitraums möglicherweise eine kontinuierliche Behandlung mit Protonenpumpenhemmern oder starken CYP3A4-Hemmern benötigen.
12. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen.
13. Patienten, die innerhalb der letzten 14 Tage vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten (oder ein Prüfgerät verwendet haben).
14. Patienten, die eine Immuntherapie gegen Krebs erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, monoklonale Antikörper, Krebsimpfstoffe und Zelltherapie.
15. Patient mit ungelöster oder instabiler schwerwiegender Toxizität (≥ CTCAE 4,03 Grad 2) aufgrund der vorherigen Verabreichung eines anderen Prüfpräparats und/oder einer früheren Krebsbehandlung.
16. Sie haben eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder Sie haben eine aktuelle Pneumonitis, oder Sie haben eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder aktueller interstitieller Lungenerkrankung.