Varlitinibe em combinação com gencitabina e cisplatina para BTC avançado ou metastático naïve

Critério de inclusão:

1. Paciente de idade legal do respectivo país ou mais velho no momento do consentimento informado por escrito.
2. O paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a fornecer consentimento informado para participação no estudo e doação de tecido tumoral (arquivo ou fresco) para avaliação de desfechos exploratórios relevantes.
3. O paciente deve ter câncer do trato biliar avançado (irressecável) ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático ou extra-hepático, câncer de vesícula biliar ou carcinoma da ampola de Vater, sem terapia sistêmica prévia para doença avançada/metastática. Isso inclui diagnóstico clínico de câncer do trato biliar com confirmação histológica de adenocarcinoma.
4. Apenas para as fases 1B e 2A: Presença de doença medida radiologicamente com pelo menos uma lesão mensurável, não previamente irradiada, de acordo com RECIST v.1.1.
5. Nenhuma evidência de obstrução do ducto biliar clinicamente significativa, a menos que a obstrução seja controlada por tratamento local ou, em quem a árvore biliar pode ser descomprimida por implante de stent endoscópico ou percutâneo com subsequente redução da bilirrubina para abaixo ou igual a 1,5 x nível superior do normal (LSN) .
6. Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

7. Paciente com órgão adequado e função hematológica antes da primeira dose da medicação do estudo:

   a. Função hematológica, como segue: i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L iii. Nível de hemoglobina ≥ 10 g/dl b. Funções renais, como segue: i. Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou eGFR > 60 ml/min/1,73m2 c. Função hepática, como segue: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN ii. AST e ALT ≤ 5 x LSN

Critério de exclusão:

1. Pacientes com radiação ou tratamento local 6 semanas antes da triagem para a(s) lesão(ões) alvo.
2. Pacientes com grandes procedimentos cirúrgicos nos 21 dias anteriores à triagem.
3. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas.
4. Pacientes com síndrome de má absorção, doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado ou dificuldade em engolir e reter medicamentos orais que, na opinião do investigador, possam comprometer a validade dos resultados do estudo. Qualquer extensão de ressecção estomacal será excluída.
5. Neuropatia sensorial periférica pré-existente ≥ grau 2 de acordo com CTCAE (v.4.03).
6. Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes, hipertensão ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
7. Pacientes com qualquer história de outra malignidade, a menos que em remissão por mais de 1 ano antes da triagem (carcinoma de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo uterino tratados com intenção curativa não são excludentes).
8. Pacientes com história conhecida de HIV, cirrose descompensada, infecção por HCV e para a fase 1B: infecção por HBV com ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV detectável ou transaminase anormal; para as fases 2A e 2B: infecção por HBV com DNA de HBV superior a 2.000 UI/mL.
9. Qualquer história ou presença de doença cardiovascular, respiratória, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, neurológica ou psiquiátrica clinicamente significativa ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou a validade dos resultados do estudo.
10. Pacientes com história conhecida de dependência de drogas no último 1 ano.
11. Pacientes que podem precisar de tratamento contínuo com inibidores da bomba de prótons ou fortes inibidores do CYP3A4 durante o período do estudo.
12. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
13. Pacientes que receberam qualquer medicamento experimental (ou usaram um dispositivo experimental) nos últimos 14 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo.
14. Pacientes que receberam imunoterapia para câncer, incluindo, entre outros, inibidores do ponto de controle imunológico, anticorpo monoclonal, vacina contra o câncer e terapia celular.
15. Paciente com toxicidade grave não resolvida ou instável (≥ CTCAE 4,03 Grau 2) de administração anterior de outro medicamento em investigação e/ou tratamento anterior de câncer.
16. Ter histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual, ou história de doença pulmonar intersticial ou doença pulmonar intersticial atual.