Varlitinib in combinazione con gemcitabina e cisplatino per BTC avanzato o metastatico naïve al trattamento

Criterio di inclusione:

1. Paziente maggiorenne al momento del consenso informato scritto del rispettivo paese.
2. Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio e alla donazione di tessuto tumorale (archiviato o fresco) per la valutazione degli endpoint esplorativi rilevanti.
3. - Il paziente deve avere un carcinoma del tratto biliare avanzato (non resecabile) o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, incluso colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico, carcinoma della colecisti o carcinoma dell'ampolla di Vater, senza precedente terapia sistemica per malattia avanzata/metastatica. Ciò include la diagnosi clinica di cancro del tratto biliare con conferma istologica di adenocarcinoma.
4. Solo per la fase 1B e 2A: Presenza di malattia misurata radiologicamente con almeno una lesione misurabile, non precedentemente irradiata, secondo RECIST v.1.1.
5. Nessuna evidenza di ostruzione del dotto biliare clinicamente significativa, a meno che l'ostruzione non sia controllata dal trattamento locale o, in cui l'albero biliare può essere decompresso mediante stent endoscopico o percutaneo con successiva riduzione della bilirubina al di sotto o uguale a 1,5 volte il livello superiore della norma (ULN) .
6. Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.

7. Paziente con adeguata funzione ematologica e d'organo prima della prima dose del farmaco in studio:

   UN. Funzione ematologica, come segue: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L iii. Livello di emoglobina ≥ 10 g/dl b. Funzioni renali, come segue: i. Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN o eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 C. Funzione epatica, come segue: i. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN ii. AST e ALT ≤ 5 x ULN

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con radiazioni o trattamento locale 6 settimane prima dello screening per le lesioni target.
2. Pazienti con interventi chirurgici maggiori entro 21 giorni prima dello screening.
3. Pazienti con metastasi cerebrali note.
4. Pazienti con sindrome da malassorbimento, malattie che influenzano in modo significativo la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o difficoltà a deglutire e trattenere farmaci per via orale che, a parere dello Sperimentatore, potrebbero compromettere la validità dei risultati dello studio. Qualsiasi estensione della resezione dello stomaco sarà esclusa.
5. Neuropatia sensoriale periferica preesistente ≥ grado 2 secondo CTCAE (v.4.03).
6. Pazienti con una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete, ipertensione o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
7. Pazienti con qualsiasi storia di altra neoplasia a meno che non siano in remissione da più di 1 anno prima dello screening (carcinoma cutaneo non melanoma e carcinoma in situ della cervice uterina trattati con intento curativo non sono esclusi).
8. Pazienti con una storia nota di HIV, cirrosi scompensata, infezione da HCV e per la fase 1B: infezione da HBV con acido desossiribonucleico HBV (DNA) o transaminasi anormali; per la fase 2A e 2B: infezione da HBV con HBV DNA superiore a 2000 UI/mL.
9. Qualsiasi storia o presenza di malattia cardiovascolare, respiratoria, epatica, renale, ematologica, gastrointestinale, endocrina, immunologica, dermatologica, neurologica o psichiatrica clinicamente significativa o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del paziente o la validità dei risultati dello studio.
10. Pazienti con storia nota di tossicodipendenza nell'ultimo anno.
11. Pazienti che potrebbero aver bisogno di un trattamento continuo con inibitori della pompa protonica o forti inibitori del CYP3A4 durante il periodo di studio.
12. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
13. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale (o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale) negli ultimi 14 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
14. Pazienti che hanno ricevuto immunoterapia per il cancro, inclusi ma non limitati a inibitori del checkpoint immunitario, anticorpi monoclonali, vaccino antitumorale e terapia cellulare.
15. Pazienti con tossicità grave irrisolta o instabile (≥ CTCAE 4.03 Grado 2) da precedente somministrazione di un altro farmaco sperimentale e/o precedente trattamento del cancro.
16. Avere una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso, o avere una storia di malattia polmonare interstiziale o malattia polmonare interstiziale in corso.