Fosbretabuline avec évérolimus dans les tumeurs neuroendocrines avec progression

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur neuroendocrine histologiquement confirmée (grades 1 à 3) métastatique ou non résécable, et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Un traitement préalable par fosbretabuline est autorisé, s'il n'est pas administré en association avec l'évérolimus.
• Un traitement antérieur par évérolimus est autorisé, si le patient a pu tolérer 10 mg d'évérolimus par jour avec des effets secondaires acceptables, et si l'évérolimus n'a pas été administré en association avec la fosbretabuline. Une période de sevrage d'une semaine sera nécessaire si le patient était auparavant sous évérolimus.
• Âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2.
• Espérance de vie supérieure à 6 mois.
• Maladie évolutive basée sur l'imagerie radiologique dans les 12 mois. RECIST 1.1 serait utilisé pour évaluer la charge de morbidité mesurable.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
  • plaquettes ≥75 000/mcL
  • bilirubine totale ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales OU
  • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de fosbretabuline et d'évérolimus.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà reçu de l'évérolimus mais n'ayant pas toléré une dose quotidienne de 10 mg.
• Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Dysfonctionnement hépatique de classe B de Child Pugh ou supérieur.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Patients présentant des métastases cérébrales connues en raison de leur mauvais pronostic et de la probabilité de développer un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la fosbretabuline
• Hypertension non contrôlée (HTN); tension artérielle (TA) soutenue supérieure à 150/100 mmHg
• Ne doit pas avoir eu d'angine de poitrine instable ou d'infarctus du myocarde dans les 4 mois précédant l'inscription au traitement, d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, d'angine de poitrine non contrôlée, d'antécédents de maladie coronarienne sévère, d'arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, de maladie du sinus ou de preuve électrocardiographique de ischémie aiguë ou anomalies du système de conduction de grade 3, sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque.
• Ne doit présenter aucune preuve d'un autre cancer cliniquement actif et n'avoir aucun antécédent de malignité au cours des 3 dernières années, à l'exception de : a) un carcinome basocellulaire, un cancer épidermoïde de la peau ou un cancer de la thyroïde correctement traités ; b) carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ; c) cancer de la prostate de grade Gleason 6 ou moins et avec des niveaux stables d'antigène prostatique spécifique ; ou d) cancer considéré comme guéri par résection chirurgicale ou peu susceptible d'avoir un impact sur la survie pendant la durée de l'étude, tel qu'un carcinome à cellules transitionnelles localisé de la vessie ou des tumeurs bénignes des glandes surrénales ou du pancréas.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'évérolimus et la fosbretabuline ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'évérolimus et la fosbretabuline.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'évérolimus et la fosbretabuline. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront lancées pour les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant.
• Antécédents d'événement cérébrovasculaire antérieur (y compris accident ischémique transitoire) dans les 6 mois suivant le début du dépistage.
• Trouble/événement thrombotique ou hémorragique actuel ou antécédent d'événement dans les 6 mois suivant le début du dépistage
• Intervalle QT corrigé ([QTc] Fridericia) > 480 ms
• Maladie vasculaire importante ou thrombose artérielle périphérique récente