Fosbretabulin med Everolimus i neuroendokrina tumörer med progression

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade neuroendokrina tumörer (grad 1-3) som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva.
• Tidigare behandling med fosbretabulin är tillåten, om den inte ges i kombination med everolimus.
• Tidigare behandling med everolimus är tillåten om patienten kunde tolerera 10 mg dagligen everolimus med acceptabla biverkningar och om everolimus inte gavs i kombination med fosbretabulin. En 1 veckas tvättperiod kommer att krävas om patienten tidigare har fått everolimus.
• Ålder ≥18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤2.
• Förväntad livslängd längre än 6 månader.
• Progressiv sjukdom baserad på radiologisk avbildning inom 12 månader. RECIST 1.1 skulle användas för att bedöma mätbar sjukdomsbörda.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
  • trombocyter ≥75 000/mcL
  • totalt bilirubin ≤2,5 × institutionell övre normalgräns
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns
  • kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av fosbretabulin och everolimus.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har haft everolimus tidigare men som inte kunde tolerera en daglig dos på 10 mg.
• Föregående kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före inträde i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Child Pugh klass B eller högre leverdysfunktion.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter med kända hjärnmetastaser på grund av deras dåliga prognos och sannolikhet att utveckla progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som fosbretabulin
• Okontrollerad hypertoni (HTN); ihållande blodtryck (BP) högre än 150/100 mmHg
• Får inte ha haft någon instabil angina eller hjärtinfarkt inom 4 månader före inskrivning till behandling, NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, anamnes på allvarlig kranskärlssjukdom, svår okontrollerad ventrikulär arytmi, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i led 3 av grad 3 om inte patienten har en pacemaker.
• Får inte ha några tecken på annan kliniskt aktiv cancer och inte ha någon tidigare malignitet i anamnesen under de senaste 3 åren med undantag av: a) adekvat behandlad basalcellscancer, skivepitelcancer eller sköldkörtelcancer; b) karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet; c) prostatacancer av Gleason Grade 6 eller lägre och med stabila prostataspecifika antigennivåer; eller d) cancer som anses botad genom kirurgisk resektion eller sannolikt inte kommer att påverka överlevnaden under studiens varaktighet, såsom lokaliserat övergångscellscancer i urinblåsan eller benigna tumörer i binjurarna eller bukspottkörteln.
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som Läkarens skrivbordsreferens kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom everolimus och fosbretabulin har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar för ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med dessa medel, bör amningen avbrytas om modern behandlas med everolimus och fosbretabulin.
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med everolimus och fosbretabulin. Dessutom löper dessa patienter ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att inledas för patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Anamnes på tidigare cerebrovaskulär händelse, (inklusive övergående ischemisk attack) inom 6 månader efter start av screening.
• Aktuell trombotisk eller hemorragisk störning/händelse eller historia av tidigare händelse inom 6 månader efter start av screening
• Korrigerat QT-intervall ([QTc] Fridericia) > 480 ms
• Betydande vaskulär sjukdom eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos