Fosbretabulin mit Everolimus bei neuroendokrinen Tumoren mit Progression

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten neuroendokrinen Tumor (Grad 1–3) haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
• Eine vorherige Behandlung mit Fosbretabulin ist zulässig, sofern diese nicht in Kombination mit Everolimus verabreicht wird.
• Eine vorherige Behandlung mit Everolimus ist zulässig, wenn der Patient 10 mg Everolimus täglich mit akzeptablen Nebenwirkungen verträgt und Everolimus nicht in Kombination mit Fosbretabulin verabreicht wurde. Eine einwöchige Auswaschphase ist erforderlich, wenn der Patient zuvor Everolimus erhalten hat.
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2.
• Lebenserwartung größer als 6 Monate.
• Progressive Erkrankung basierend auf radiologischer Bildgebung innerhalb von 12 Monaten. RECIST 1.1 würde verwendet, um die messbare Krankheitslast zu bewerten.

• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/mcL
  • Blutplättchen ≥75.000/mcL
  • Gesamtbilirubin ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Fosbretabulin und Everolimus eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor Everolimus erhalten hatten, aber eine Tagesdosis von 10 mg nicht vertrugen.
• Vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt haben.
• Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B oder höher.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen aufgrund ihrer schlechten Prognose und der Wahrscheinlichkeit, eine fortschreitende neurologische Dysfunktion zu entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Fosbretabulin zurückzuführen sind
• Unkontrollierte Hypertonie (HTN); anhaltender Blutdruck (BP) größer als 150/100 mmHg
• Darf innerhalb von 4 Monaten vor Aufnahme in die Behandlung keine instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt gehabt haben, keine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere koronare Herzkrankheit in der Vorgeschichte, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, Sick-Sinus-Syndrom oder elektrokardiographische Hinweise darauf akute Ischämie oder Anomalien des Reizleitungssystems Grad 3, es sei denn, der Proband hat einen Herzschrittmacher.
• Es dürfen keine Anzeichen einer anderen klinisch aktiven Krebserkrankung vorliegen und in den letzten 3 Jahren keine bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte vorliegen, mit Ausnahme von: a) ausreichend behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Schilddrüsenkrebs; b) Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust; c) Prostatakrebs vom Gleason-Grad 6 oder niedriger und mit stabilen prostataspezifischen Antigenspiegeln; oder d) Krebs, von dem angenommen wird, dass er durch chirurgische Resektion geheilt werden kann oder der das Überleben während der Dauer der Studie wahrscheinlich nicht beeinträchtigt, wie z. B. lokalisiertes Übergangszellkarzinom der Blase oder gutartige Tumoren der Nebennieren oder der Bauchspeicheldrüse.
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren. Auch medizinische Nachschlagewerke wie das Physicians‘ Desk Reference können diese Informationen liefern. Im Rahmen des Anmelde-/Einwilligungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen aufgeklärt und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Everolimus und Fosbretabulin möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Everolimus und Fosbretabulin behandelt wird.
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Everolimus und Fosbretabulin nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien eingeleitet.
• Vorgeschichte eines früheren zerebrovaskulären Ereignisses (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke) innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings.
• Aktuelle thrombotische oder hämorrhagische Störung/Ereignis oder Vorgeschichte eines früheren Ereignisses innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings
• Korrigiertes QT-Intervall ([QTc] Fridericia) > 480 ms
• Signifikante Gefäßerkrankung oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose