Fosbretabulina con Everolimus nei tumori neuroendocrini con progressione

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore neuroendocrino istologicamente confermato (gradi 1-3) che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
• È consentito un precedente trattamento con fosbretabulina, se non somministrato in combinazione con everolimus.
• È consentito un precedente trattamento con everolimus, se il paziente è stato in grado di tollerare 10 mg al giorno di everolimus con effetti collaterali accettabili e se everolimus non è stato somministrato in combinazione con fosbretabulina. Se il paziente è stato precedentemente trattato con everolimus, sarà necessario un periodo di sospensione di 1 settimana.
• Età ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤2.
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.
• Malattia progressiva basata su imaging radiologico entro 12 mesi. RECIST 1.1 verrebbe utilizzato per valutare il carico di malattia misurabile.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
  • piastrine ≥75.000/mcL
  • bilirubina totale ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di fosbretabulina ed everolimus.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto everolimus in precedenza ma non sono stati in grado di tollerare una dose giornaliera di 10 mg.
• - Precedente chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Disfunzione epatica di classe B o superiore di Child Pugh.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Pazienti con metastasi cerebrali note a causa della loro prognosi sfavorevole e della probabilità di sviluppare una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla fosbretabulina
• Ipertensione incontrollata (HTN); pressione arteriosa sostenuta (BP) superiore a 150/100 mmHg
• Non deve aver avuto angina instabile o infarto miocardico nei 4 mesi precedenti l'arruolamento al trattamento, insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, angina incontrollata, anamnesi di malattia coronarica grave, aritmie ventricolari gravi non controllate, sindrome del nodo del seno o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione di grado 3 a meno che il soggetto non abbia un pacemaker.
• Non deve avere alcuna evidenza di altri tumori clinicamente attivi e non avere una storia di precedenti tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione di: a) carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma tiroideo; b) carcinoma in situ della cervice o della mammella; c) carcinoma della prostata di grado Gleason 6 o inferiore e con livelli di antigene prostatico specifico stabili; o d) cancro considerato guarito mediante resezione chirurgica o che difficilmente influirà sulla sopravvivenza per la durata dello studio, come carcinoma a cellule transizionali localizzato della vescica o tumori benigni delle ghiandole surrenali o del pancreas.
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché everolimus e fosbretabulina hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con everolimus e fosbretabulina.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con everolimus e fosbretabulina. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia midollare. Saranno avviati studi appropriati per i pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Storia di precedente evento cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi dall'inizio dello screening.
• Disturbo/evento trombotico o emorragico in atto o anamnesi di evento precedente entro 6 mesi dall'inizio dello screening
• Intervallo QT corretto ([QTc] Fridericia) > 480 ms
• Malattia vascolare significativa o recente trombosi arteriosa periferica