Фосбретабулин с эверолимусом при нейроэндокринных опухолях с прогрессированием

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную нейроэндокринную опухоль (степени 1-3), которая является метастатической или нерезектабельной, и для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или уже не эффективны.
• Допускается предварительное лечение фосбретабулином, если оно не проводится в комбинации с эверолимусом.
• Предварительное лечение эверолимусом разрешено, если пациент мог переносить 10 мг эверолимуса в день с приемлемыми побочными эффектами и если эверолимус не назначался в комбинации с фосбретабулином. Если пациент ранее принимал эверолимус, потребуется 1-недельный период вымывания.
• Возраст ≥18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤2.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев.
• Прогрессирование заболевания по данным рентгенологического исследования в течение 12 месяцев. RECIST 1.1 будет использоваться для оценки измеримого бремени болезни.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • тромбоциты ≥75 000/мкл
  • общий билирубин ≤2,5 × установленный верхний предел нормы
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
  • креатинин в пределах нормы ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема фосбретабулина и эверолимуса.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые ранее получали эверолимус, но не могли переносить суточную дозу 10 мг.
• Предшествующая химиотерапия или лучевая терапия в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Дисфункция печени класса B или выше по Чайлд-Пью.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг из-за их плохого прогноза и вероятности развития прогрессирующей неврологической дисфункции, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с фосбретабулином.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ); устойчивое артериальное давление (АД) выше 150/100 мм рт.ст.
• Не должно быть нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение 4 месяцев до начала лечения, сердечной недостаточности класса III или IV по NYHA, неконтролируемой стенокардии, тяжелой ишемической болезни сердца в анамнезе, тяжелой неконтролируемой желудочковой аритмии, синдрома слабости синусового узла или электрокардиографических признаков острая ишемия или аномалии проводящей системы 3 степени, если у субъекта нет кардиостимулятора.
• Не должно быть признаков другого клинически активного рака и не должно быть злокачественных новообразований в анамнезе в течение последних 3 лет, за исключением: а) адекватно леченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака щитовидной железы; б) карцинома in situ шейки матки или молочной железы; в) рак предстательной железы 6 баллов по шкале Глисона или менее и со стабильным уровнем простатспецифического антигена; или d) рак, который считается вылеченным хирургической резекцией или который вряд ли повлияет на выживаемость на время исследования, например, локализованная переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря или доброкачественные опухоли надпочечников или поджелудочной железы.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не подходят. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку эверолимус и фосбретабулин могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится эверолимусом и фосбретабулином.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с эверолимусом и фосбретабулином. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костносупрессивной терапией. По показаниям будут начаты соответствующие исследования для пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.
• История предшествующего цереброваскулярного события (включая транзиторную ишемическую атаку) в течение 6 месяцев после начала скрининга.
• Текущее тромботическое или геморрагическое расстройство/событие или предшествующее событие в анамнезе в течение 6 месяцев после начала скрининга
• Скорректированный интервал QT ([QTc] Fridericia)> 480 мс
• Серьезное сосудистое заболевание или недавний тромбоз периферических артерий