Fosbretabulina com Everolimo em Tumores Neuroendócrinos com Progressão

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumor neuroendócrino confirmado histologicamente (graus 1-3) que seja metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes.
• O tratamento prévio com fosbretabulina é permitido, se não administrado em combinação com everolimo.
• O tratamento prévio com everolimo é permitido se o paciente for capaz de tolerar 10 mg diários de everolimo com efeitos colaterais aceitáveis ​​e se o everolimo não for administrado em combinação com fosbretabulina. Será necessário um período de washout de 1 semana se o paciente estiver usando everolimus anteriormente.
• Idade ≥18 anos.
• Estado de desempenho ECOG ≤2.
• Esperança de vida superior a 6 meses.
• Doença progressiva com base em imagens radiológicas em 12 meses. O RECIST 1.1 seria usado para avaliar a carga de doença mensurável.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
  • plaquetas ≥75.000/mcL
  • bilirrubina total ≤2,5 × limite superior institucional do normal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
  • depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após o término da administração de fosbretabulina e everolimus.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram everolimus anteriormente, mas não foram capazes de tolerar uma dose diária de 10 mg.
• Quimioterapia ou radioterapia prévia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Child Pugh Classe B ou maior disfunção hepática.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas por causa de seu mau prognóstico e probabilidade de desenvolver disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à fosbretabulina
• Hipertensão não controlada (HTN); pressão arterial sustentada (PA) superior a 150/100 mmHg
• Não deve ter tido qualquer angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 4 meses antes da inscrição para o tratamento, insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA, angina não controlada, história de doença arterial coronariana grave, arritmias ventriculares graves não controladas, síndrome do nódulo sinusal ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução de Grau 3, a menos que o indivíduo tenha um marca-passo.
• Não deve ter nenhuma evidência de outro câncer clinicamente ativo e nenhum histórico de malignidade anterior nos últimos 3 anos, com exceção de: a) carcinoma basocelular adequadamente tratado, câncer de pele de células escamosas ou câncer de tireoide; b) carcinoma in situ do colo do útero ou da mama; c) câncer de próstata grau Gleason 6 ou inferior e com níveis estáveis ​​de antígeno prostático específico; ou d) câncer considerado curado por ressecção cirúrgica ou improvável de afetar a sobrevida durante o estudo, como carcinoma de células transicionais localizado da bexiga ou tumores benignos das glândulas supra-renais ou pâncreas.
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o everolimo e a fosbretabulina têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos para lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com everolimo e fosbretabulina.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com everolimo e fosbretabulina. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão iniciados para pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• História de evento cerebrovascular anterior (incluindo ataque isquêmico transitório) dentro de 6 meses após o início da triagem.
• Distúrbio/evento trombótico ou hemorrágico atual ou história de evento anterior dentro de 6 meses do início da triagem
• Intervalo QT corrigido ([QTc] Fridericia) > 480 ms
• Doença vascular significativa ou trombose arterial periférica recente