Déterminants génétiques de l'activation du promédicament ACEI

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) sont parmi les médicaments les plus fréquemment prescrits dans le monde pour le traitement de l'hypertension essentielle, de la dysfonction systolique ventriculaire gauche, de l'infarctus aigu du myocarde et de la prévention de la progression de la néphropathie diabétique. Cependant, le résultat du traitement ACEI varie considérablement entre les individus et les populations sélectionnées. Une réponse sous-optimale, un échec thérapeutique et des effets secondaires importants sont couramment documentés chez les patients recevant un traitement par ACEI. Environ 80% des ACEI disponibles pour une utilisation aux États-Unis sont synthétisés sous forme de promédicaments estérifiés afin d'améliorer la biodisponibilité orale autrement médiocre de la molécule active. L'activation des promédicaments ACEI se produit principalement dans le foie via la désestérification métabolique du médicament parent. L'étape d'activation critique est essentielle pour obtenir un résultat thérapeutique réussi puisque les métabolites actifs sont environ 10 à 1000 fois plus puissants par rapport à leurs composés parents respectifs. La carboxylestérase 1 (CES1), l'hydrolase la plus abondante dans le foie, est responsable de l'activation des promédicaments ACEI chez l'homme. Une variabilité interindividuelle marquée dans l'expression et l'activité de CES1 a été documentée, ce qui se traduit par une efficacité thérapeutique et une tolérance variées de nombreux médicaments servant de substrats de CES1. La variation génétique de CES1 est considérée comme un facteur majeur contribuant à la variabilité de la fonction de CES1. L'équipe de l'étude propose de mener une étude sur des volontaires sains à doses multiples pour évaluer l'impact de la variation génétique de CES1 sur l'activation, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'énalapril, un promédicament ACEI modèle activé par CES1. L'achèvement de cette étude représentera une étape majeure vers l'établissement d'une base de preuves à partir de laquelle une utilisation plus individualisée des promédicaments ACEI pourra émerger.