Determinantes Genéticos da Ativação do Pró-fármaco de IECA

Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) estão entre os medicamentos mais frequentemente prescritos em todo o mundo para o tratamento da hipertensão essencial, disfunção sistólica ventricular esquerda, infarto agudo do miocárdio e prevenção da progressão da nefropatia diabética. No entanto, o resultado do tratamento com IECA varia significativamente entre indivíduos e populações selecionadas. Resposta abaixo do ideal, falha terapêutica e efeitos colaterais significativos são comumente documentados em pacientes recebendo terapia com IECA. Aproximadamente 80% dos ACEIs disponíveis para uso nos EUA são sintetizados como pró-fármacos esterificados para melhorar a biodisponibilidade oral da molécula ativa. A ativação dos pró-fármacos de ACEI ocorre principalmente no fígado por meio da desesterificação metabólica do fármaco original. A etapa de ativação crítica é essencial para obter um resultado terapêutico bem-sucedido, uma vez que os metabólitos ativos são aproximadamente 10 a 1.000 vezes mais potentes em relação aos seus respectivos compostos originais. A carboxilesterase 1 (CES1), a hidrolase mais abundante no fígado, é responsável pela ativação de pró-fármacos IECA em humanos. A variabilidade interindividual marcada na expressão e atividade de CES1 foi documentada, o que resulta em eficácia terapêutica variada e tolerabilidade de muitos medicamentos que servem como substratos de CES1. A variação genética da CES1 é considerada um fator importante que contribui para a variabilidade na função da CES1. A equipe de estudo propõe realizar um estudo voluntário saudável de dose múltipla para avaliar o impacto da variação genética CES1 na ativação, farmacocinética e farmacodinâmica do enalapril, um pró-fármaco modelo de IECA ativado por CES1. A conclusão deste estudo representará um passo importante para o estabelecimento de uma base de evidências a partir da qual pode emergir um uso mais individualizado de pró-fármacos de IECA.