Genetiske determinanter for ACEI Prodrug Activation

Angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEI) er blant de mest foreskrevne medisinene over hele verden for behandling av essensiell hypertensjon, venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon, akutt hjerteinfarkt og forebygging av progresjon av diabetisk nefropati. Imidlertid varierer resultatet av ACEI-behandling betydelig mellom individer og utvalgte populasjoner. Suboptimal respons, terapeutisk svikt og betydelige bivirkninger er ofte dokumentert hos pasienter som får ACEI-behandling. Omtrent 80 % av ACEI-ene som er tilgjengelige for bruk i USA, syntetiseres som forestrede prodrugs for å forbedre ellers dårlig oral biotilgjengelighet av det aktive molekylet. Aktiveringen av ACEI-prodrugs skjer primært i leveren via metabolsk de-esterifisering av moderlegemidlet. Det kritiske aktiveringstrinnet er essensielt for å levere et vellykket terapeutisk resultat siden de aktive metabolittene er omtrent 10-1000 ganger mer potente i forhold til deres respektive foreldreforbindelser. Karboksylesterase 1 (CES1), den hyppigst forekommende hydrolasen i leveren, er ansvarlig for aktiveringen av ACEI-prodrugs hos mennesker. Markert interindividuell variasjon i CES1-uttrykk og aktivitet er dokumentert, noe som resulterer i variert terapeutisk effekt og tolerabilitet av mange medikamenter som fungerer som substrater for CES1. Genetisk variasjon av CES1 anses å være en viktig faktor som bidrar til variasjon i CES1-funksjon. Studieteamet foreslår å gjennomføre en multidose studie av friske frivillige for å evaluere virkningen av CES1 genetisk variasjon på aktiveringen, farmakokinetikken og farmakodynamikken til enalapril, en modell ACEI prodrug aktivert av CES1. Gjennomføringen av denne studien vil representere et stort skritt mot etableringen av en evidensbase som en mer individualisert bruk av ACEI-prodrugs kan komme fra.