Essai de phase 2 sur l'ipilimumab et le nivolumab dans le carcinome du nasopharynx

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un carcinome nasopharyngé récurrent et/ou métastatique, qui n'est pas réalisable pour un traitement curatif.
• Les patients doivent avoir des NPC confirmés histologiquement ou cytologiquement avec des cellules tumorales positives pour l'ARN codé d'Epstein-Barr (EBER) et/ou des titres viraux d'ADN EBV sériques élevés.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique.
• Pas plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure et/ou de thérapie ciblée ou patients qui ne tolèrent pas la chimiothérapie. Les patients qui progressent dans l'année suivant la chimioradiothérapie pour une maladie localement avancée sont autorisés à participer à l'étude.
• Âge > 21. À Taïwan, les patients âgés de plus de 20 ans sont éligibles
• Espérance de vie > 3 mois
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Globules blancs (WBC) ≥ 2000/μL
  • Neutrophiles ≥ 1500/μL
  • Plaquettes ≥ 100 x103/μL
  • Hémoglobine > 9,0 g/dL

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 ml/min (si vous utilisez la formule de Cockcroft-Gault ci-dessous) :

    • ClCr femme = [(140 - âge en années) x poids en kg x 0,85] ÷ (72 x créatinine sérique en mg/dL)
    • Homme CrCl = [(140 - âge en années) x poids en kg x 1,00] ÷ (72 x créatinine sérique en mg/dL)
  • Aspartate Transaminase/Alanine Transaminase (AST/ALT) ≤ 3 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • Niveaux mesurables d'ADN EBV circulant
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab/ipilimumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab/ipilimumab
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab/ipilimumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Toute intervention chirurgicale doit avoir lieu plus de 28 jours avant le début du médicament à l'étude et toute plaie chirurgicale doit être complètement cicatrisée.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées et qu'il n'y a aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant [le minimum le plus bas est de 4 semaines ou plus] après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose d'administration IO . Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
• Les patients doivent être exclus s'ils sont positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab ou à l'ipilimumab.
• Utilisation antérieure d'anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou de tout médicament ciblant spécifiquement les voies de contrôle costimulation des lymphocytes T
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'ipilimumab peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par nivolumab ou ipilimumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab ou ipilimumab.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Le patient doit être exclu s'il a des antécédents ou une maladie pulmonaire interstitielle active (pneumonie).
• Allogreffe d'organe antérieure ou greffe allogénique de moelle osseuse

• Allergies et effets indésirables des médicaments

  • Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
• Sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)
• Incapacité à se conformer aux restrictions et aux activités/traitements interdits dans cette étude
• Les sujets atteints de seconds cancers concomitants (à l'exception des cancers de la peau non mélanomateux traités de manière adéquate, des cancers du col de l'utérus in situ, du cancer de la prostate localisé ou du cancer du sein in situ) sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 3 ans avant l'entrée dans l'étude et qu'aucun traitement supplémentaire ne soit requis ou prévu d'être requis