Ipilimumab 和 Nivolumab 在鼻咽癌中的 2 期试验

纳入标准：

• 复发和/或转移性鼻咽癌患者，不能进行根治性治疗。
• 患者必须有经组织学或细胞学证实的 NPC，具有 Epstein-Barr 编码 RNA (EBER) 阳性肿瘤细胞和/或升高的血清 EBV DNA 病毒滴度。
• 患者必须有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 >20 毫米或 > 10 毫米螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。
• 不超过 1 行既往化疗和/或靶向治疗或不能耐受化疗的患者。 局部晚期疾病放化疗后 1 年内进展的患者可以参加研究。
• 年龄 > 21。 在台湾，20岁以上的患者才有资格
• 预期寿命 > 3 个月
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-1

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞 (WBC) ≥ 2000/μL
  • 中性粒细胞≥1500/μL
  • 血小板 ≥ 100 x103/μL
  • 血红蛋白 > 9.0 克/分升

  • 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用以下 Cockcroft-Gault 公式）：

    • 女性肌酐清​​除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 0.85] ÷（72 x 血清肌酐（mg/dL））
    • 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 1.00] ÷（72 x 血清肌酐（mg/dL））
  • 天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 (AST/ALT) ≤ 3 x ULN
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
  • 循环 EBV DNA 的可测量水平
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后的 23 周内（30 天加上纳武单抗/伊匹单抗经历五个半衰期所需的时间）怀孕
• 育龄妇女必须在纳武单抗/易普利姆玛开始前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）
• 女性不得哺乳
• 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。 接受 nivolumab / ipilimumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 31 周。 没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育的女性以及无精子症男性）不需要避孕
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 任何手术必须在研究药物开始前超过 28 天，并且任何手术伤口必须完全愈合

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因提前 4 周以上给药而导致的不良事件尚未恢复的患者。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 如果患者有活动性脑转移或软脑膜转移，则他们被排除在外。 如果转移已得到治疗并且在治疗完成后和首次 IO 给药前 28 天内没有磁共振成像 (MRI) 进展 [最低限度为 4 周或更长时间]，则患有脑转移的受试者是合格的. 在研究药物给药前至少 2 周内，也必须不需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松当量）。
• 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性提示急性或慢性感染者应排除。
• 归因于与 nivolumab 或 ipilimumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 先前使用过抗 PD1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体，或任何特异性靶向 T 细胞共刺激检查点通路的药物
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 ipilimumab 具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 nivolumab 或 ipilimumab 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 nivolumab 或 ipilimumab 治疗，则应停止母乳喂养。
• 如果患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)，则应将其排除在外
• 如果患者患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，则应将其排除在外。 如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症，则允许受试者入组
• 如果患者的病症需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗，则应将其排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
• 如果患者有病史或活动性间质性肺病（肺炎），则应将其排除在外。
• 先前的器官同种异体移植或同种异体骨髓移植

• 过敏和药物不良反应

  • 研究药物成分的过敏史
  • 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 非自愿监禁的囚犯或受试者
• 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留的对象
• 无法遵守本研究中的限制和禁止的活动/治疗
• 伴有第二恶性肿瘤（充分治疗的非黑素瘤性皮肤癌、原位宫颈癌、局限性前列腺癌或原位乳腺癌除外）的受试者被排除在外，除非在进入研究前至少 3 年达到完全缓解并且没有额外的治疗是需要或预计需要