Ensayo de fase 2 de ipilimumab y nivolumab en carcinoma nasofaríngeo

Criterios de inclusión:

• Pacientes con carcinoma nasofaríngeo recurrente y/o metastásico, que no es factible para la terapia curativa.
• Los pacientes deben tener NPC confirmado histológica o citológicamente con células tumorales positivas para ARN codificado por Epstein-Barr (EBER) y/o títulos séricos elevados de ADN viral de EBV.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) > 20 mm con técnicas convencionales o > 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico.
• No más de 1 línea de quimioterapia previa y/o terapia dirigida o pacientes que no toleran la quimioterapia. Los pacientes que progresan dentro de 1 año de la quimiorradiación por enfermedad localmente avanzada pueden participar en el estudio.
• Edad > 21. En Taiwán, los pacientes mayores de 20 años son elegibles
• Esperanza de vida > 3 meses
• Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/μL
  • Neutrófilos ≥ 1500/μL
  • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

    • CrCl femenino = [(140 - edad en años) x peso en kg x 0,85] ÷ (72 x creatinina sérica en mg/dL)
    • Hombre CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,00] ÷ (72 x creatinina sérica en mg/dL)
  • Aspartato Transaminasa/Alanina Transaminasa (AST/ALT) ≤ 3 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Niveles medibles de ADN de EBV circulante
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe usar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que nivolumab/ipilimumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab/ipilimumab
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab/ipilimumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Cualquier cirugía debe realizarse más de 28 días antes del inicio del fármaco del estudio y cualquier herida quirúrgica debe estar completamente curada.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por imágenes de resonancia magnética (IRM) durante [el mínimo más bajo es 4 semanas o más] después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de administración IO . Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Los pacientes deben ser excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab o ipilimumab.
• Uso previo de anticuerpos anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier fármaco dirigido específicamente a las vías del punto de control coestimulador de las células T
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ipilimumab tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab o ipilimumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab o ipilimumab.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Se debe excluir al paciente si tiene antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial activa (neumonitis).
• Aloinjerto de órgano previo o trasplante alogénico de médula ósea

• Alergias y reacciones adversas a medicamentos

  • Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
  • Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)
• Incapacidad para cumplir con las restricciones y actividades/tratamientos prohibidos en este estudio
• Los sujetos con segundas neoplasias malignas concomitantes (excepto cánceres de piel no melanomatosos tratados adecuadamente, cánceres de cuello uterino in situ, cáncer de próstata localizado o cáncer de mama in situ) están excluidos a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 3 años antes del ingreso al estudio y no se requiera terapia adicional. requerido o anticipado para ser requerido