Испытание фазы 2 ипилимумаба и ниволумаба при карциноме носоглотки

Критерии включения:

• Пациенты с рецидивирующей и/или метастатической карциномой носоглотки, не поддающейся радикальной терапии.
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный NPC с положительными опухолевыми клетками, кодирующими РНК Эпштейна-Барра (EBER), и / или повышенными титрами вируса ДНК EBV в сыворотке.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) > 20 мм с помощью обычных методов или > 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре.
• Не более 1 линии предшествующей химиотерапии и/или таргетной терапии или пациенты, которые не переносят химиотерапию. Больные с прогрессированием местно-распространенного заболевания в течение 1 года после химиолучевой терапии допускаются к исследованию.
• Возраст > 21 года. На Тайване право на участие имеют пациенты старше 20 лет.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты (WBC) ≥ 2000/мкл
  • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x Верхний предел нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

    • Женский CrCl = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85] ÷ (72 x креатинин сыворотки в мг/дл)
    • CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00] ÷ (72 x креатинин сыворотки в мг/дл)
  • Аспартаттрансаминаза/аланинтрансаминаза (АСТ/АЛТ) ≤ 3 x ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
  • Измеряемые уровни циркулирующей ДНК ВЭБ
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения пяти периодов полувыведения ниволумаба/ипилимумаба) после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба/ипилимумаба.
• Женщины не должны кормить грудью
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб/ипилимумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией не требуются средства контрацепции).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Любая операция должна быть проведена более чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата, и любые хирургические раны должны быть полностью заживлены.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты исключаются, если у них есть активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечились и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение [минимум 4 недели или более] после завершения лечения и в течение 28 дней до первой дозы внутрикожного введения. . Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
• Пациенты должны быть исключены, если у них положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу или ипилимумабу.
• Предшествующее использование анти-PD1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антитела или любого препарата, специально нацеленного на Т-клеточные костимулирующие пути контрольных точек
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ипилимумаб может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом или ипилимумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ниволумабом или ипилимумабом.
• Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Пациент должен быть исключен, если у него есть анамнез или активное интерстициальное заболевание легких (пневмонит).
• Предыдущий аллотрансплантат органов или аллогенная трансплантация костного мозга

• Аллергии и побочные реакции на лекарства

  • Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
  • Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
• Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.
• Неспособность соблюдать ограничения и запрещенные виды деятельности/лечения в этом исследовании
• Субъекты с сопутствующими вторыми злокачественными новообразованиями (за исключением адекватно пролеченного немеланоматозного рака кожи, рака шейки матки in situ, локализованного рака предстательной железы или рака молочной железы in situ) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 3 года до включения в исследование, и дополнительная терапия не назначена. требуется или предполагается, что потребуется