Fáze 2 studie ipilimumabu a nivolumabu u karcinomu nosohltanu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s recidivujícím a/nebo metastatickým karcinomem nosohltanu, který není pro kurativní terapii proveditelný.
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené NPC s Epstein-Barr Encoded RNA (EBER) pozitivními nádorovými buňkami a/nebo zvýšenými titry viru EBV DNA v séru.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >20 mm konvenčními technikami nebo jako > 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením.
• Ne více než 1 řada předchozí chemoterapie a/nebo cílené terapie nebo pacienti, kteří chemoterapii netolerují. Studie je povolena pacientům, kteří progredují do 1 roku od chemoradiace pro lokálně pokročilé onemocnění.
• Věk > 21. Na Tchaj-wanu jsou způsobilí pacienti, kteří jsou starší 20 let
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0-1

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Bílé krvinky (WBC) ≥ 2000/μL
  • Neutrofily ≥ 1500/μL
  • Krevní destičky ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

    • Žena CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85] ÷ (72 x sérový kreatinin v mg/dl)
    • Muž CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00] ÷ (72 x sérový kreatinin v mg/dl)
  • Aspartáttransamináza/alanintransamináza (AST/ALT) ≤ 3 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • Měřitelné hladiny cirkulující EBV DNA
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab/ipilimumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem/ipilimumabem
• Ženy nesmí kojit
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab/ipilimumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži nepotřebují antikoncepci
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Jakýkoli chirurgický zákrok musí být proveden více než 28 dní před zahájením studie léku a jakékoli chirurgické rány musí být zcela zhojeny

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s metastázami v mozku jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení pomocí magnetické rezonance (MRI) po dobu [nejnižší minimum je 4 týdny nebo déle] po ukončení léčby a do 28 dnů před první dávkou podání IO . Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab nebo ipilimumab.
• Předchozí použití anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 protilátky nebo jakéhokoli léku specificky cíleného na kostimulační kontrolní body T-buněk
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ipilimumab má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky nivolumabem nebo ipilimumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem nebo ipilimumabem.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pacient by měl být vyloučen, pokud má v anamnéze nebo má aktivní intersticiální plicní onemocnění (pneumonitidu).
• Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně

• Alergie a nežádoucí reakce na léky

  • Historie alergie na složky studovaného léku
  • Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci
• Neschopnost dodržovat omezení a zakázané činnosti/léčby v této studii
• Jedinci se souběžnými druhými zhoubnými nádory (kromě adekvátně léčených nemelanomatózních kožních karcinomů, in situ karcinomů děložního čípku, lokalizovaného karcinomu prostaty nebo in situ karcinomu prsu) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 3 roky před vstupem do studie a není žádná další terapie požadováno nebo se předpokládá, že bude vyžadováno