Étude combinée pour les patients atteints de myélome multiple à haut risque

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent être adultes (âge ≥ 18 ans au moment de la signature du document de consentement éclairé) et doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :

  1. Statut de performance ECOG/Zubrod de 0-2 à l'entrée dans l'étude

  2. A un diagnostic de MM à haut risque en montrant l'un des critères a-f suivants :

     1. Présence de marqueurs cytogénétiques conventionnels tels que délétion de 17p-p53, translocations impliquant t(14;16) et t(14;20)
     2. Leucémie à plasmocytes (PCL) (> 2,0 × 109/L plasmocytes circulants par différentiel standard)
     3. MM extramédullaire
     4. Doublement des niveaux d'un marqueur MM au cours des 3 derniers mois, tel que l'un des critères suivants, seul ou en combinaison : i) protéine M sérique ≥ 1,0 g/dL, ou ii) protéine M urinaire ≥ 400 mg/24 heures, ou iii) Uniquement chez les patients qui ne répondent pas aux critères i ou ii, puis utiliser une chaîne légère libre sérique (SFLC) > 200 mg/L (chaîne légère impliquée) et un rapport kappa/lambda anormal
     5. Réfractaire à leur régime le plus récent contenant du lénalidomide et à un régime contenant un inhibiteur du protéasome.
     6. Insuffisance rénale liée au MM avec clairance de la créatinine (ClCr) > 15 mL/min mais
  3. A déjà reçu plus de deux lignes de traitement, y compris un régime contenant du lénalidomide et un régime contenant un inhibiteur du protéasome.
  4. Démonstration actuelle d'une maladie évolutive
  5. Espérance de vie supérieure à 3 mois

  6. Résultats des tests de laboratoire dans ces plages lors du dépistage et confirmés lors de l'inscription avant l'administration du médicament le jour 1 du cycle 1 :

     • NAN ≥ 1,5 x 109/L ; si la moelle osseuse est largement infiltrée (≥ 70 % de plasmocytes) alors ≥ 1,0 x 109/L
     • Numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L ; si la moelle osseuse est largement infiltrée (≥ 70 % de plasmocytes) alors ≥ 50 x 109/L
     • Hémoglobine ≥ 8 g/dL

  7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP †) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI / L ou unités équivalentes de HCG) dans les 10 à 14 jours avant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du régime médicamenteux à l'étude

     † Une WOCBP (femme en âge de procréer) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents) WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant la durée du traitement avec l'étude médicament(s) plus 5 demi-vies du médicament à l'étude plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire) pour un total de 120 jours après la fin du traitement. Le sujet doit soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit commencer DEUX méthodes de contraception acceptables, une méthode hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, et au moins 28 jours avant de commencer à prendre les médicaments à l'étude. WOCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours. Tous les sujets doivent être informés au moins tous les 28 jours des précautions à prendre pendant la grossesse et des risques d'exposition du fœtus. Voir Section 10.3.5.2, Annexe 4 et Annexe 5. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le médicament à l'étude plus 5 demi-vies du médicament à l'étude plus 90 jours (durée du renouvellement du sperme ) pour un total de 154 jours après la fin du traitement. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de contacts sexuels avec un WOCBP même s'ils ont subi une vasectomie. Tous les sujets doivent être informés au moins tous les 28 jours des précautions à prendre pendant la grossesse et des risques d'exposition du fœtus. Voir Section 10.3.5, Annexe 4 et Annexe 5

  8. Capable de prendre de l'aspirine (acide acétylsalicylique, AAS) à 81 ou 325 mg/jour comme anticoagulation prophylactique (les sujets intolérants à l'AAS peuvent utiliser de la warfarine ou de l'héparine de bas poids moléculaire)
  9. Consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles
  10. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et d'autres exigences du protocole

Critère d'exclusion:

• Les sujets répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inscrits à l'étude :

  1. Syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées) 19
  2. Macroglobulinémie de Waldenström

  3. A reçu le traitement antérieur suivant :

     1. Élotuzumab
     2. Chimiothérapie dans les 3 semaines suivant les médicaments à l'étude (6 semaines pour la nitrosourée, le melphalan ou les anticorps monoclonaux)
     3. Corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 3 semaines suivant les médicaments à l'étude
     4. Traitement immunomodulateur dans la semaine précédant les médicaments à l'étude
     5. Traitement par anticorps dans les 3 semaines précédant les médicaments à l'étude
     6. Radiothérapie extensive (doses de rayonnement maximales totales de 50 Gy sur n'importe quel site individuel ou de 30 Gy pour le MM disséminé de l'os) dans les 3 semaines précédant les médicaments à l'étude. La réception d'une radiothérapie localisée n'empêche pas l'inscription.
     7. Chimiothérapie cytotoxique avec des agents thérapeutiques anticancéreux approuvés ou expérimentaux dans les 3 semaines précédant la première dose
     8. Utilisation de tout autre médicament expérimental ou thérapie dans les 3 semaines suivant les médicaments à l'étude

  4. A reçu les thérapies de transplantation suivantes :

     1. Moins de 12 semaines après l'autogreffe
     2. Moins de 16 semaines après allo greffe
     3. Moins de 4 semaines depuis toute plasmaphérèse
  5. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose

  6. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

     1. Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription
     2. Insuffisance cardiaque congestive active (New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV) insuffisance cardiaque
     3. Angine de poitrine et/ou hypertension non contrôlées
     4. Maladie péricardique cliniquement significative
     5. Arythmies ventriculaires sévères non contrôlées
     6. Échocardiogramme ou preuve MUGA de FEVG inférieure à la normale institutionnelle dans les 28 jours précédant l'inscription
     7. Preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction actif. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
  7. Amylose connue ou suspectée
  8. Hypercalcémie sévère, c'est-à-dire calcium sérique ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) corrigé pour l'albumine
  9. Infection active aiguë nécessitant des antibiotiques systémiques, antiviraux), ou des agents antifongiques
  10. Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  11. Infection active connue par le virus de l'hépatite A, B ou C
  12. Tuberculose (TB) active connue, y compris les sujets atteints de TB latente ou présentant le facteur de risque d'activation de la TB latente.
  13. Patients avec cirrhose connue

  14. Malignité non hématologique secondaire au cours des 3 dernières années, sauf :

      1. Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité
      2. Carcinome in situ du col de l'utérus
      3. Cancer de la prostate < score de Gleason 6 ou moins avec taux stables d'antigène spécifique de la prostate (PSA) sur 12 mois
      4. Carcinome mammaire in situ avec résection chirurgicale complète
      5. Cancer médullaire ou papillaire de la thyroïde traité
  15. Patients atteints du syndrome myélodysplasique
  16. Antécédent d'accident cardio-vasculaire (AVC) avec déficit neurologique persistant
  17. Neuropathie significative (grades 3 à 4) dans les 14 jours précédant la première dose
  18. Neuropathie périphérique avec douleur ≥ G2 dans les 14 jours précédant la première dose
  19. Femmes enceintes et/ou allaitantes
  20. Hypersensibilité connue à la dexaméthasone
  21. Antécédents connus d'allergie au Captisol® (un dérivé de cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib)
  22. Hypersensibilité connue à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la thalidomide
  23. Le développement d'un érythème noueux s'il est caractérisé par une éruption cutanée desquamante lors de la prise de thalidomide ou de médicaments similaires
  24. Hypersensibilité à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien, y compris l'hypersensibilité aux médicaments antiviraux.
  25. Maladie du greffon contre l'hôte en cours.
  26. Épanchements pleuraux nécessitant une thoracentèse ou une ascite nécessitant une paracentèse dans les 14 jours précédant l'inscription.
  27. Diabète non contrôlé dans les 2 semaines précédant l'inscription.
  28. Toute autre maladie médicale ou affection psychiatrique cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le respect du protocole ou la capacité d'un patient à donner son consentement éclairé