Kombinovaná studie pro vysoce rizikové pacienty s mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí být dospělí (ve věku ≥ 18 let v době podpisu dokumentu s informovaným souhlasem) a musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení do studie:

  1. ECOG/Zubrod výkonnostní stav 0-2 při vstupu do studie

  2. Má diagnózu vysoce rizikového MM podle některého z následujících kritérií a-f: :

     1. Přítomnost konvenčních cytogenetických markerů, jako je delece 17p-p53, translokace zahrnující t(14;16) a t(14;20)
     2. Plasmacelulární leukémie (PCL) (> 2,0 × 109/l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem)
     3. Extramedulární MM
     4. zdvojnásobení hladin MM markerů za poslední 3 měsíce, jako je jakékoli z následujících kritérií samostatně nebo v kombinaci: i) M-protein v séru ≥ 1,0 g/dl, nebo ii) M-protein v moči ≥ 400 mg/24 hodin, nebo iii) Pouze u pacientů, kteří nesplňují i ​​nebo ii, pak použijte sérum volný lehký řetězec (SFLC) > 200 mg/l (zahrnutý lehký řetězec) a abnormální poměr kappa/lambda
     5. Odolnost vůči jejich nejnovějšímu režimu obsahujícímu lenalidomid a režimu obsahujícímu inhibitor proteazomu.
     6. Renální selhání související s MM s clearance kreatininu (CrCl) >15 ml/min, ale
  3. Dříve dostával více než dvě linie terapie včetně režimu obsahujícího lenalidomid a režimu obsahujícího inhibitor proteazomu.
  4. V současné době se projevuje progresivní onemocnění
  5. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce

  6. Výsledky laboratorních testů v těchto rozmezích při screeningu a potvrzené při zařazení před dávkováním léku v cyklu 1, den 1:

     • ANC ≥ 1,5 x 109/L; pokud je kostní dřeň značně infiltrována (≥ 70 % plazmatických buněk), pak ≥ 1,0 x 109/l
     • počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l; pokud je kostní dřeň značně infiltrována (≥ 70 % plazmatických buněk), pak ≥ 50 x 109/l
     • Hemoglobin ≥ 8 g/dl

  7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP†) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentních jednotek HCG) 10–14 dní před a znovu do 24 hodin od zahájení léčebného režimu studie

     † WOCBP (ženy ve fertilním věku) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících) WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studiem lék (léčiva) plus 5 poločasů hodnoceného léku plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) celkem 120 dní po dokončení léčby. Subjekt se musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, a to alespoň 28 dní předtím, než začne užívat studované léky. WOCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Všechny subjekty musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních týkajících se těhotenství a rizicích expozice plodu. Viz část 10.3.5.2, Dodatek 4 a Dodatek 5. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným léčivem plus 5 poločasů hodnoceného léčiva plus 90 dní (trvání obratu spermií ) po dobu celkem 154 dnů po ukončení léčby. Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s WOCBP, i když podstoupili vazektomii. Všechny subjekty musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních týkajících se těhotenství a rizicích expozice plodu. Viz oddíl 10.3.5, dodatek 4 a dodatek 5

  8. Schopný užívat aspirin (kyselinu acetylsalicylovou, ASA) v dávce 81 nebo 325 mg/den jako profylaktickou antikoagulaci (jedinci s intolerancí ASA mohou užívat warfarin nebo nízkomolekulární heparin)
  9. Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi
  10. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

• Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení nebudou do studie zapsány:

  1. POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) 19
  2. Waldenströmova makroglobulinémie

  3. Předtím dostal následující terapii:

     1. Elotuzumab
     2. Chemoterapie do 3 týdnů od studovaných léků (6 týdnů pro nitrosomočovinu, melfalan nebo monoklonální protilátky)
     3. Kortikosteroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) do 3 týdnů od studovaných léků
     4. Imunomodulační terapie během jednoho týdne před studovanými léky
     5. Protilátková terapie během 3 týdnů před studovanými léky
     6. Rozsáhlá radiační terapie (celkové maximální dávky záření 50 Gy na jakékoli jednotlivé místo nebo 30 Gy na diseminovaný MM kosti) během 3 týdnů před studovanými léky. Příjem lokalizované radiační terapie nevylučuje zařazení.
     7. Cytotoxická chemoterapie se schválenými nebo zkoušenými protinádorovými terapeutiky během 3 týdnů před první dávkou
     8. Použití jakéhokoli jiného experimentálního léku nebo terapie do 3 týdnů od studovaných léků

  4. Získal následující transplantační terapie:

     1. Méně než 12 týdnů od autotransplantace
     2. Méně než 16 týdnů od transplantace allo
     3. Méně než 4 týdny od jakékoli plazmaferézy
  5. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou

  6. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

     1. Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před zařazením
     2. Aktivní městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV) srdeční selhání
     3. Nekontrolovaná angina pectoris a/nebo hypertenze
     4. Klinicky významné perikardiální onemocnění
     5. Závažné nekontrolované ventrikulární arytmie
     6. Echokardiogram nebo MUGA průkaz LVEF pod ústavní normou během 28 dnů před zařazením
     7. Elektrokardiografický průkaz akutní ischémie nebo abnormalit aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
  7. Známá nebo suspektní amyloidóza
  8. Těžká hyperkalcémie, tj. sérový vápník ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l) korigovaný na albumin
  9. Akutní aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirotika) nebo antimykotika
  10. Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV)
  11. Známá aktivní infekce virem hepatitidy A, B nebo C
  12. Známá aktivní tuberkulóza (TBC) včetně subjektů s latentní TBC nebo s rizikovým faktorem pro aktivaci latentní TBC.
  13. Pacienti se známou cirhózou

  14. Sekundární nehematologická malignita během posledních 3 let, kromě:

      1. Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže
      2. Karcinom in situ děložního čípku
      3. Rakovina prostaty < Gleasonovo skóre 6 nebo méně se stabilními hladinami prostatického specifického antigenu (PSA) po dobu 12 měsíců
      4. Karcinom prsu in situ s plnou chirurgickou resekcí
      5. Léčená medulární nebo papilární rakovina štítné žlázy
  15. Pacienti s myelodysplastickým syndromem
  16. Předchozí kardiovaskulární příhoda (CVA) s přetrvávajícím neurologickým deficitem
  17. Významná neuropatie (3. až 4. stupně) během 14 dnů před první dávkou
  18. Periferní neuropatie s bolestí ≥ G2 během 14 dnů před první dávkou
  19. Ženy, které jsou těhotné a/nebo kojící
  20. Známá přecitlivělost na dexamethason
  21. Známá historie alergie na Captisol® (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu)
  22. Známá přecitlivělost na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako thalidomid
  23. Rozvoj erythema nodosum, pokud je charakterizován deskvamující vyrážkou při užívání thalidomidu nebo podobných léků
  24. Hypersenzitivita na kterýkoli z požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrné léčby, včetně přecitlivělosti na antivirotika.
  25. Probíhající reakce štěpu proti hostiteli.
  26. Pleurální výpotky vyžadující torakocentézu nebo ascites vyžadující paracentézu do 14 dnů před zařazením.
  27. Nekontrolovaný diabetes do 2 týdnů před zařazením.
  28. Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost pacienta dát informovaný souhlas