Kombinationsstudie für Hochrisiko-Patienten mit multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen Erwachsene sein (Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung) und alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

  1. ECOG/Zubrod-Leistungsstatus von 0-2 bei Studieneintritt

  2. Hat eine Diagnose von Hochrisiko-MM, die eines der folgenden a-f-Kriterien aufweist: :

     1. Vorhandensein herkömmlicher zytogenetischer Marker wie Deletion von 17p-p53, Translokationen mit Beteiligung von t(14;16) und t(14;20)
     2. Plasmazellleukämie (PCL) (> 2,0 × 109/l zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential)
     3. Extramedullärer MM
     4. Verdoppelung der Spiegel eines MM-Markers in den letzten 3 Monaten, wie z. B. eines der folgenden Kriterien allein oder in Kombination: i) Serum-M-Protein ≥ 1,0 g/dl oder ii) Urin-M-Protein ≥ 400 mg/24 Stunden, oder iii) Nur bei Patienten, die i oder ii nicht erfüllen, dann Serum freie Leichtkette (SFLC) > 200 mg/l (beteiligte Leichtkette) und ein anormales Kappa/Lambda-Verhältnis verwenden
     5. Refraktärität gegenüber ihrer jüngsten Behandlung mit Lenalidomid und Proteasom-Inhibitor.
     6. Nierenversagen im Zusammenhang mit MM mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) >15 ml/min, aber
  3. Hat zuvor mehr als zwei Therapielinien erhalten, darunter ein Lenalidomid-haltiges Regime und ein Proteasom-Inhibitor-haltiges Regime.
  4. Zeigt derzeit eine fortschreitende Erkrankung
  5. Lebenserwartung über 3 Monate

  6. Labortestergebnisse innerhalb dieser Bereiche beim Screening und bestätigt bei der Registrierung vor der Arzneimitteldosierung an Zyklus 1 Tag 1:

     • ANC ≥ 1,5 x 109/l; wenn das Knochenmark extensiv infiltriert ist (≥ 70 % Plasmazellen), dann ≥ 1,0 x 109/l
     • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l; wenn das Knochenmark extensiv infiltriert ist (≥ 70 % Plasmazellen), dann ≥ 50 x 109/l
     • Hämoglobin ≥ 8 g/dl

  7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP†) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von HCG) innerhalb von 10-14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn des Studienmedikationsschemas haben

     † Eine WOCBP (Frauen im gebärfähigen Alter) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte), muss WOCBP zustimmen, Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit der Studie zu befolgen Medikament(e) plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 120 Tage nach Abschluss der Behandlung. Die Testperson muss sich entweder zur fortgesetzten Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr verpflichten oder ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode GLEICHZEITIG und mindestens 28 Tage vor Beginn der Einnahme von Studienmedikamenten beginnen. WOCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Alle Probanden müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden. Siehe Abschnitt 10.3.5.2, Anhang 4 und Anhang 5. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen ) für insgesamt 154 Tage nach Abschluss der Behandlung. Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem WOCBP ein Latexkondom zu verwenden, auch wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben. Alle Probanden müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden. Siehe Abschnitt 10.3.5, Anhang 4 und Anhang 5

  8. Kann Aspirin (Acetylsalicylsäure, ASS) mit 81 oder 325 mg/Tag als prophylaktische Antikoagulation einnehmen (Personen, die ASS nicht vertragen, können Warfarin oder niedermolekulares Heparin verwenden)
  9. Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien
  10. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

  1. POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) 19
  2. Waldenströms Makroglobulinämie

  3. Folgende Vortherapie erhalten:

     1. Elotuzumab
     2. Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen der Studienmedikamente (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Melphalan oder monoklonale Antikörper)
     3. Kortikosteroide (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 3 Wochen der Studienmedikation
     4. Immunmodulatorische Therapie innerhalb einer Woche vor Studienmedikation
     5. Antikörpertherapie innerhalb von 3 Wochen vor Studienmedikation
     6. Umfangreiche Strahlentherapie (maximale Gesamtstrahlendosis von 50 Gy an jeder einzelnen Stelle oder 30 Gy für das disseminierte MM des Knochens) innerhalb von 3 Wochen vor Studienmedikamenten. Der Erhalt einer lokalisierten Strahlentherapie schließt die Einschreibung nicht aus.
     7. Zytotoxische Chemotherapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis
     8. Verwendung eines anderen experimentellen Arzneimittels oder einer anderen Therapie innerhalb von 3 Wochen nach Studienmedikamenten

  4. Erhielt die folgenden Transplantationstherapien:

     1. Weniger als 12 Wochen ab Autotransplantation
     2. Weniger als 16 Wochen nach der Allo-Transplantation
     3. Weniger als 4 Wochen seit jeglicher Plasmapherese
  5. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis

  6. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

     1. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einschreibung
     2. Aktive kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV) Herzinsuffizienz
     3. Unkontrollierte Angina pectoris und/oder Bluthochdruck
     4. Klinisch signifikante Perikarderkrankung
     5. Schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien
     6. Echokardiogramm oder MUGA-Nachweis einer LVEF unterhalb des institutionellen Normalwerts innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
     7. Elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
  7. Bekannte oder vermutete Amyloidose
  8. Schwere Hyperkalzämie, d. h. Serumkalzium ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l), korrigiert um Albumin
  9. Akute aktive Infektion, die systemische Antibiotika, antivirale Mittel oder Antimykotika erfordert
  10. Bekannte Positivität für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
  11. Bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Virusinfektion
  12. Bekannte aktive Tuberkulose (TB), einschließlich Patienten mit latenter TB oder mit dem Risikofaktor für die Aktivierung einer latenten TB.
  13. Patienten mit bekannter Zirrhose

  14. Sekundäre nicht-hämatologische Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, außer:

      1. Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
      2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
      3. Prostatakrebs < Gleason-Score 6 oder weniger mit stabilem Prostata-spezifischem Antigen (PSA)-Spiegel über 12 Monate
      4. Mammakarzinom in situ mit vollständiger chirurgischer Resektion
      5. Behandelter medullärer oder papillärer Schilddrüsenkrebs
  15. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom
  16. Früherer kardiovaskulärer Unfall (CVA) mit anhaltendem neurologischem Defizit
  17. Signifikante Neuropathie (Grad 3 bis 4) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis
  18. Periphere Neuropathie mit Schmerzen ≥ G2 innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis
  19. Frauen, die schwanger sind und/oder stillen
  20. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Dexamethason
  21. Bekannte Allergie gegen Captisol® (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird)
  22. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Thalidomid
  23. Die Entwicklung eines Erythema nodosum, wenn es während der Einnahme von Thalidomid oder ähnlichen Arzneimitteln durch einen schuppenden Hautausschlag gekennzeichnet ist
  24. Überempfindlichkeit gegen eines der erforderlichen begleitenden Arzneimittel oder unterstützende Behandlungen, einschließlich Überempfindlichkeit gegen antivirale Arzneimittel.
  25. Anhaltende Graft-versus-Host-Krankheit.
  26. Pleuraergüsse, die eine Thorakozentese erfordern, oder Aszites, die eine Parazentese innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung erfordern.
  27. Unkontrollierter Diabetes innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
  28. Jede andere klinisch signifikante medizinische Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Fähigkeit eines Patienten, eine Einverständniserklärung abzugeben, beeinträchtigen kann