Комбинированное исследование пациентов с множественной миеломой высокого риска

Критерии включения:

• Субъекты должны быть взрослыми (возраст ≥ 18 лет на момент подписания документа об информированном согласии) и должны соответствовать всем следующим критериям включения для включения в исследование:

  1. Состояние работоспособности ECOG/Zubrod 0-2 при включении в исследование

  2. Имеет диагноз ММ высокого риска по любому из следующих критериев a-f:

     1. Наличие обычных цитогенетических маркеров, таких как делеция 17p-p53, транслокации с участием t(14;16) и t(14;20)
     2. Плазмоклеточный лейкоз (PCL) (> 2,0 × 109/л циркулирующих плазматических клеток по стандартной дифференциации)
     3. Экстрамедуллярный ММ
     4. Удвоение уровней маркеров ММ за последние 3 месяца, например, любой из следующих критериев отдельно или в комбинации: i) М-белок в сыворотке ≥ 1,0 г/дл или ii) М-белок в моче ≥ 400 мг/24 часа, или iii) Только у пациентов, которые не соответствуют требованиям i или ii, затем используйте свободные легкие цепи в сыворотке (SFLC) > 200 мг/л (включая легкие цепи) и аномальное соотношение каппа/лямбда.
     5. Рефрактерность к их самой последней схеме, содержащей леналидомид, и к схеме, содержащей ингибиторы протеасом.
     6. Почечная недостаточность, связанная с ММ, с клиренсом креатинина (КК) >15 мл/мин, но
  3. Ранее получал более двух линий терапии, включая схему, содержащую леналидомид, и схему, содержащую ингибиторы протеасом.
  4. В настоящее время демонстрирует прогрессирующее заболевание
  5. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

  6. Результаты лабораторных анализов в пределах этих диапазонов при скрининге и подтверждены при зачислении до дозирования препарата в цикл 1, день 1:

     • АЧН ≥ 1,5 х 109/л; если костный мозг сильно инфильтрирован (≥ 70% плазматических клеток), то ≥ 1,0 x 109/л
     • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л; если костный мозг сильно инфильтрирован (≥ 70% плазматических клеток), то ≥ 50 x 109/л
     • Гемоглобин ≥ 8 г/дл

  7. Женщины детородного возраста (WOCBP†) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 10-14 дней до и повторно в течение 24 часов после начала приема исследуемого препарата.

     † WOCBP (женщины детородного возраста) — это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд) WOCBP должен согласиться следовать инструкциям в отношении метода (методов) контрацепции в течение всего периода лечения в рамках исследования препарат(а) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла), всего 120 дней после завершения лечения. Субъект должна либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать использовать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО и не менее чем за 28 дней до того, как она начнет принимать исследуемые препараты. WOCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность. Все субъекты должны получать консультации как минимум каждые 28 дней о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод. См. Раздел 10.3.5.2, Приложение 4 и Приложение 5. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 90 дней (длительность оборота сперматозоидов). ) в течение 154 дней после завершения лечения. Мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с WOCBP, даже если у них была вазэктомия. Все субъекты должны получать консультации как минимум каждые 28 дней о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод. См. Раздел 10.3.5, Приложение 4 и Приложение 5.

  8. Возможность принимать аспирин (ацетилсалициловая кислота, АСК) в дозе 81 или 325 мг/сут в качестве профилактического антикоагулянта (субъекты с непереносимостью АСК могут использовать варфарин или низкомолекулярный гепарин)
  9. Письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами
  10. Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола

Критерий исключения:

• Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в исследование:

  1. Синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи) 19
  2. Макроглобулинемия Вальденстрема

  3. Получал следующую предшествующую терапию:

     1. Элотузумаб
     2. Химиотерапия в течение 3 недель после приема исследуемых препаратов (6 недель для нитромочевины, мелфалана или моноклональных антител)
     3. Кортикостероиды (>10 мг/сутки преднизолона или эквивалента) в течение 3 недель после приема исследуемых препаратов
     4. Иммуномодулирующая терапия в течение одной недели перед приемом исследуемых препаратов
     5. Терапия антителами в течение 3 недель до приема исследуемых препаратов
     6. Обширная лучевая терапия (суммарные максимальные дозы облучения 50 Гр на любой отдельный участок или 30 Гр на диссеминированную ММ кости) в течение 3 недель до приема исследуемых препаратов. Получение локализованной лучевой терапии не исключает регистрации.
     7. Цитотоксическая химиотерапия одобренными или исследуемыми противоопухолевыми препаратами в течение 3 недель до первой дозы
     8. Использование любого другого экспериментального препарата или терапии в течение 3 недель после приема исследуемых препаратов.

  4. Получил следующие трансплантационные терапии:

     1. Менее 12 недель после аутотрансплантации
     2. Менее 16 недель после аллотрансплантации
     3. Менее 4 недель после любого плазмафереза
  5. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы

  6. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

     1. Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до включения в исследование
     2. Активная застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) сердечная недостаточность
     3. Неконтролируемая стенокардия и/или артериальная гипертензия
     4. Клинически значимое заболевание перикарда
     5. Тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии
     6. Эхокардиограмма или MUGA свидетельствуют о том, что ФВ ЛЖ ниже нормы учреждения в течение 28 дней до включения в исследование.
     7. Электрокардиографические признаки острой ишемии или нарушений активной проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
  7. Известный или подозреваемый амилоидоз
  8. Тяжелая гиперкальциемия, т. е. уровень кальция в сыворотке ≥ 12 мг/дл (3,0 ммоль/л) с поправкой на альбумин
  9. Острая активная инфекция, требующая системных антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
  10. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
  11. Известная активная инфекция вируса гепатита А, В или С
  12. Известный активный туберкулез (ТБ), включая субъектов с латентным ТБ или с фактором риска активации латентного ТБ.
  13. Пациенты с известным циррозом

  14. Вторичное негематологическое злокачественное новообразование в течение последних 3 лет, за исключением:

      1. Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи
      2. Карцинома in situ шейки матки
      3. Рак предстательной железы <6 баллов по шкале Глисона или меньше со стабильным уровнем простатспецифического антигена (ПСА) в течение 12 месяцев
      4. Карцинома молочной железы in situ с полной хирургической резекцией
      5. Лечение медуллярного или папиллярного рака щитовидной железы
  15. Пациенты с миелодиспластическим синдромом
  16. Предыдущий сердечно-сосудистый инцидент (CVA) со стойким неврологическим дефицитом
  17. Значительная невропатия (степени 3–4) в течение 14 дней до первой дозы
  18. Периферическая невропатия с болью ≥ G2 в течение 14 дней до первой дозы
  19. Женщины, которые беременны и/или кормят грудью
  20. Известная гиперчувствительность к дексаметазону
  21. Известный анамнез аллергии на Captisol® (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
  22. Известная гиперчувствительность к соединениям, аналогичным талидомиду по химическому или биологическому составу.
  23. Развитие узловатой эритемы, если она характеризуется шелушащейся сыпью на фоне приема талидомида или аналогичных препаратов.
  24. Повышенная чувствительность к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая повышенную чувствительность к противовирусным препаратам.
  25. Продолжающаяся болезнь «трансплантат против хозяина».
  26. Плевральный выпот, требующий торакоцентеза, или асцит, требующий парацентеза, в течение 14 дней до включения в исследование.
  27. Неконтролируемый диабет в течение 2 недель до включения в исследование.
  28. Любое другое клинически значимое заболевание или психическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности пациента дать информированное согласие.