Ciblage de l'activité résiduelle par des thérapies combinées de précision guidées par des biomarqueurs de la sclérose en plaques (TRAP-MS)

Objectif

De multiples mécanismes inflammatoires et neurodégénératifs entraînent la progression de l'invalidité dans la sclérose en plaques (SEP) complètement établie ; par conséquent, il est peu probable qu'un seul agent thérapeutique soit curatif. Comme pour les maladies cardiovasculaires, les traitements efficaces de la SEP évoluée nécessiteront probablement des thérapies combinées individualisées ciblant les processus pathogènes actifs chez le patient en question. La capacité à mesurer de manière fiable de tels processus pathogènes chez des patients vivants est une condition préalable à une approche de médecine de précision de la SEP.

À l'aide de biomarqueurs combinatoires du liquide céphalo-rachidien (LCR), nous avons identifié et validé des tests de diagnostic moléculaire de la SEP et de son stade progressif, des tests en corrélation avec l'incapacité clinique et l'atrophie cérébrale (c'est-à-dire des tests moléculaires de la progression de la SEP) et des tests qui prédisent les taux futurs de progression de l'incapacité (c'est-à-dire des tests moléculaires de gravité de la SEP).

Ces tests protéomiques ont montré que des processus intra-individuels hétérogènes, différents de ceux qui entraînent la susceptibilité à la SEP, sous-tendent l'accumulation continue d'incapacités et d'atrophie cérébrale chez les patients atteints de SEP progressive (SPM) ou les patients atteints de SEP récurrente (RRMS) traités avec la maladie actuelle. traitements modificateurs (DMT). Ces processus comprennent l'inflammation compartimentée, l'activation de l'immunité innée telle que la lignée myéloïde, la cascade du complément et de la coagulation, l'astrocytose toxique, la restructuration de la matrice extracellulaire sous forme de fibrose et la réexpression (ou son absence) de voies de développement liées à neurogénèse et remyélinisation. Ces mécanismes pathogènes alternatifs et probables ne sont essentiellement pas affectés par les DMT actuels, conformément aux observations d'efficacité décroissante des DMT approuvés par la FDA avec l'âge des patients atteints de SEP, de sorte que collectivement, ils n'offrent aucun avantage sur la progression de l'invalidité après l'âge d'environ 53 ans. Par conséquent, les objectifs de ce protocole sont : 1. Développer une méthodologie d'essai clinique qui permette un dépistage économique d'agents thérapeutiques potentiels pour leur efficacité sur les processus biologiques liés à la gravité de la SEP à l'aide de biomarqueurs du LCR ; 2. Développer une base de connaissances sur les effets intrathécaux des DMT actuels et de nouveaux traitements ciblant divers mécanismes de progression de la SEP ; et 3. Établir et valider un cadre pour le développement de thérapies combinées efficaces pour la SEP via le paradigme de la médecine de précision.

Population étudiée

Sujets atteints de SEP qui continuent d'accumuler une invalidité clinique sans traitement (par exemple, sujets SPM) ou sous thérapies immunomodulatrices approuvées par la FDA et peuvent se rendre au NIH tous les 6 mois et subir des ponctions lombaires en série (LP).

Concevoir

Le protocole a un flux de travail adaptable qui permet des évaluations simultanées de plusieurs agents thérapeutiques tout en maximisant le bénéfice thérapeutique potentiel pour les sujets étudiés et en fournissant les connaissances nécessaires au développement rationnel de futures thérapies combinées pour la SEP. Le protocole étudie les médicaments dont le mécanisme d'action (MOA) a le potentiel d'inhiber les processus identifiés sous-jacents à la gravité de la SEP. Les patients seront assignés à l'un des médicaments qui ne sont pas contre-indiqués en fonction des comorbidités existantes et pour lesquels le patient a une cible thérapeutique (par exemple, un traitement qui inhibe l'activation de la lignée myéloïde sera assigné uniquement aux patients qui ont des biomarqueurs élevés du LCR de lignée myéloïde). Les mesures longitudinales des biomarqueurs du LCR détermineront si le ou les traitements appliqués exercent les effets pharmacodynamiques (PD) souhaités dans le compartiment intrathécal. Les médicaments qui n'affectent pas de manière reproductible les biomarqueurs du LCR seront retirés de l'étude ultérieure (ou seront testés à des doses plus élevées, si possible) et remplacés par de nouveaux agents dans le cadre des modifications du protocole, tandis que les médicaments ayant une activité PD intrathécale mesurable seront combinés pour évaluer l'additif ou effets synergiques. Les sujets qui sont traités par des médicaments qui se sont avérés inefficaces seront remplacés par un médicament alternatif/nouveau et leur période de monothérapie ou de thérapie combinée sera redémarrée avec l'objectif que chaque sujet termine 18 mois de monothérapie et 18 mois supplémentaires de thérapie combinée avec une thérapie efficace. médicaments uniquement. Les données d'innocuité, de tolérabilité et d'efficacité clinique/imagerie pilote évalueront la substitution des biomarqueurs et recueilleront des données pour l'analyse de puissance pour les futurs essais définitifs. La compréhension accrue de la biologie des biomarqueurs sera utilisée pour dériver des biomarqueurs combinatoires spécifiques au processus et des signatures de biomarqueurs prédictives de l'efficacité clinique.

Mesures des résultats

Le résultat principal sera le changement de la progression de l'échelle combinatoire d'incapacité ajustée au poids (CombiWISE) à la fin de la période de monothérapie + thérapie combinée par rapport à la progression de l'incapacité de base prévue. Les données longitudinales acquises seront utilisées pour l'évaluation de la maternité de substitution des biomarqueurs, pour l'identification et la validation des marqueurs PD pour le développement de nouvelles entités thérapeutiques et pour l'analyse de puissance des essais cliniques futurs/définitifs.