Celowanie w aktywność resztkową poprzez precyzyjne, sterowane biomarkerem terapie skojarzone stwardnienia rozsianego (TRAP-MS)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Zarejestrowany w protokole 09-I-0032
• Klinicznie określone stwardnienie rozsiane
• Wiek większy lub równy 18 w momencie zapisania się na studia
• Rozszerzona Skala Statusu Niepełnosprawności (EDSS) 1,0-7,5
• Udokumentowana trwała progresja kliniczna wynosząca co najmniej 0,5 punktu CombiWISE/rok (mierzona na podstawie analizy regresji co najmniej 4 punktów czasowych wartości CombiWISE obejmujących łącznie co najmniej 1,5 roku)
• Osoby mogące zajść w ciążę muszą być chętne do stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji, która obejmuje abstynencję, podczas leczenia w ramach tego badania
• Pacjenci, którzy chcą kontynuować swoje obecne DMT zatwierdzone przez FDA w oparciu o postrzegane (częściowe) korzyści terapeutyczne, zostaną włączeni ze zrozumieniem, że podstawowa terapia zatwierdzona przez FDA musi pozostać stabilna podczas tego protokołu. Jeśli pacjent życzy sobie i/lub jego/jej stan zdrowia wymaga zmiany DMT zatwierdzonego przez FDA w czasie obowiązywania tego protokołu, leki podawane zgodnie z tym protokołem zostaną wycofane, aby ustalić nową linię bazową biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego przy zmienionej terapii i, jeśli to konieczne, w celu ustalenia nowego wskaźnika progresji. Nową linię bazową biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego przy zmienionej terapii można ustalić po 6 miesiącach nowej terapii. Ponieważ skuteczność obecnych DMT maleje wraz z wiekiem pacjenta, tak że średnio zero procent skuteczności w zakresie progresji niesprawności występuje po 53 roku życia, tylko ci pacjenci, którzy zmienią terapię na silniejszą (tj. eskalację leczenia) przed 53 rokiem życia będą musieli powtórzyć cały proces ustalania podstawowego wskaźnika progresji: cofnij się do okresu bazowego dłuższego lub równego 1,5 roku na nowym DMT, aby sprawdzić, czy wskaźnik progresji pozostaje większy lub równy 0,5 punktu CombiWISE/rok. Po zmianie terapeutycznej, która nastąpi przed 53 rokiem życia, będzie uważana za eskalację leczenia: 1. Rozpoczęcie dowolnego DMT zatwierdzonego przez FDA u wcześniej nieleczonego pacjenta lub 2. Zmiana z jakiejkolwiek niskiej mocy (tj. copaxone, teriflunamid, preparaty interferonu beta, fumaran dimetylu i fingolimod) ) na leki o dużej sile działania (tj. natalizumab, okrelizumab, rytuksymab, alemtuzumab, siponimod i mitoksantron). Wszystkie inne zmiany terapii (tj. równoległa zmiana z niskiej skuteczności na niską skuteczność lub z wysokiej skuteczności na wysoką skuteczność, jak również przerwanie leczenia po 53 roku życia) będą wymagały nowej linii wyjściowej płynu mózgowo-rdzeniowego (6 miesięcy po takiej zmianie terapii), ale nie będą potrzeba 18 miesięcy na obliczenie nowego nachylenia CombiWISE. Po ustaleniu nowej linii bazowej płynu mózgowo-rdzeniowego i, jeśli to konieczne, nowych nachyleń progresji CombiWISE, pacjenta można dopasować do tego samego schematu monoterapii lub terapii skojarzonej, jaki stosował przed zmianą immunomodulującą DMT.
• Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich aspektach protokołu
• Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Klinicznie istotne zaburzenia medyczne, które w ocenie badaczy mogłyby narazić pacjenta na nadmierne ryzyko urazu lub uniemożliwić pacjentowi bezpieczne ukończenie wszystkich wymaganych elementów badania (takie jak między innymi istotna choroba naczyń mózgowych, kardiomiopatia niedokrwienna, zaburzenia krzepnięcia krwi, inne zaburzenia neurodegeneracyjne, nadużywanie substancji psychoaktywnych lub poważne zaburzenia psychiczne, takie jak depresja z myślami samobójczymi, niezdolność do wykonywania lub tolerowania badań MRI)
• Klinicznie istotne zaburzenia medyczne, inne niż stwardnienie rozsiane, które wymagają przewlekłego leczenia środkami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi
• Ciąża lub karmienie piersią

• Nieprawidłowe wyniki badań przesiewowych/wyjściowych badań krwi przekraczające którykolwiek z limitów określonych poniżej:

  • Stężenie transaminazy alaninowej lub asparaginianowej w surowicy przekracza trzykrotnie górną granicę normy.
  • Całkowita liczba białych krwinek poniżej 3000/mm^3
  • Liczba płytek krwi poniżej 85 000/mm^3
  • Stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 2,0 mg/dl i eGFR (przesączanie kłębuszkowe) poniżej 60
  • Serologiczne dowody na HIV, HTLV-1 lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C
  • Pozytywny test ciążowy

Przy przypisywaniu jednego z 4 testowanych środków zostaną zastosowane następujące kryteria wykluczenia dla danego leku (nie są to wykluczenia z badania)

• Pioglitazon

  • Zastoinowa niewydolność serca
  • Historia raka pęcherza
  • Cukrzyca typu 1
  • Nadwrażliwość na lek
  • Przyjmowanie teriflunamidu (Aubagio) ze względu na ryzyko hipoglikemii w przypadku tej kombinacji

• Klemastyna

  • Nadwrażliwość na lek.
  • Brak zdemielinizowanych aksonów, który można by zmierzyć jako nieprawidłowo przedłużone przewodnictwo elektryczne w co najmniej jednej z kilku ścieżek neurologicznych: ścieżki wzrokowe mierzone za pomocą wzrokowych potencjałów wywołanych (VEP), ścieżka ruchowa mierzona za pomocą czasu ośrodkowego przewodzenia motorycznego (CMCT) i ścieżka czuciowa mierzona za pomocą somatosensoryczny potencjał wywołany (SSEP).

• Dantrolen

  • Nadwrażliwość na lek.
  • Zaburzenia czynności wątroby/czynna choroba wątroby (nie można łączyć z pirfenidonem ze względu na ryzyko skumulowanej hepatotoksyczności).
  • Trwałe podwyższenie LFT.
  • Historia toksyczności wątroby związanej z wcześniejszym lekiem/lekiem lub alkoholem.

• Pirfenidon

  • Nadwrażliwość na lek.
  • Zaburzenia czynności wątroby/czynna choroba wątroby (nie można łączyć z dantrolenem ze względu na ryzyko skumulowanej hepatotoksyczności).
  • Trwałe podwyższenie LFT.
  • Palenie.