Målretting av restaktivitet ved presisjon, biomarkør-veiledede kombinasjonsterapier av multippel sklerose (TRAP-MS)

Objektiv

Multiple inflammatoriske og nevrodegenerative mekanismer driver utviklingen av funksjonshemming ved fullt etablert multippel sklerose (MS); derfor er det lite sannsynlig at et enkelt terapeutisk middel vil være helbredende. Analogt med kardiovaskulære sykdommer, vil effektive behandlinger for utviklet MS sannsynligvis kreve individualiserte kombinasjonsterapier som retter seg mot patogene prosesser som er aktive hos den aktuelle pasienten. Evne til pålitelig å måle slike patogene prosesser hos levende pasienter er en forutsetning for en presisjonsmedisinsk tilnærming til MS.

Ved å bruke kombinatoriske cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører, identifiserte og validerte vi molekylære diagnostiske tester av MS og dets progressive stadium, tester som korrelerer med klinisk funksjonshemming og hjerneatrofi (dvs. molekylære tester av MS-progresjon) og tester som forutsier fremtidige rater av funksjonshemmingsprogresjon. (dvs. molekylære tester av MS-alvorlighet).

Disse proteomiske testene viste at intra-individuelt heterogene prosesser, forskjellige fra de som driver MS-følsomhet, ligger til grunn for kontinuerlig akkumulering av funksjonshemming og hjerneatrofi hos pasienter med progressiv MS (PMS), eller pasienter med relapsing-remitting (RRMS) behandlet med nåværende sykdom. modifiserende behandlinger (DMT). Disse prosessene inkluderer kompartmentalisert betennelse, aktivering av medfødt immunitet som myeloid avstamning, komplement og koagulasjonskaskade, toksisk astrocytose, restrukturering av den ekstracellulære matrisen i form av fibrose, og re-uttrykk (eller mangel på det) av utviklingsveier relatert til nevrogenese og remyelinisering. Disse alternative, sannsynlige patogene mekanismene er i det vesentlige upåvirket av nåværende DMT-er, i samsvar med observasjoner av synkende effekt av FDA-godkjente DMT-er med økende alder på MS-pasienter, slik at de samlet sett ikke gir noen fordel ved utvikling av funksjonshemming etter en alder på omtrent 53 år. Følgelig er målene for denne protokollen: 1. Å utvikle klinisk utprøvingsmetodikk som muliggjør økonomisk screening av potensielle terapeutiske midler for deres effekt på biologiske prosesser relatert til MS-sykdommens alvorlighetsgrad ved bruk av CSF-biomarkører; 2. Å utvikle kunnskapsbase om intratekale effekter av nåværende DMT og nye behandlinger rettet mot ulike mekanismer for MS-progresjon; og 3. Å etablere og validere rammeverk for utvikling av effektive kombinasjonsterapier for MS via presisjonsmedisinsk paradigme.

Studiepopulasjon

Pasienter med MS som fortsetter å akkumulere klinisk funksjonshemming mens de ikke er behandlet (f.eks. PMS-personer) eller på FDA-godkjente immunmodulerende terapier og kan reise til NIH hver 6. måned og gjennomgå serielle lumbale punkteringer (LP).

Design

Protokollen har en tilpasningsdyktig arbeidsflyt som tillater samtidige vurderinger av flere terapeutiske midler samtidig som den maksimerer potensiell terapeutisk fordel for de studerte fagene og gir kunnskap som er nødvendig for rasjonell utvikling av fremtidige kombinasjonsterapier for MS. Protokollen studerer legemidler hvis virkningsmekanisme (MOA) har potensial til å hemme identifiserte prosesser som ligger til grunn for MS-sykdommens alvorlighetsgrad. Pasienter vil bli tildelt et av legemidlene som ikke er kontraindisert basert på eksisterende komorbiditeter og som pasienten har et terapeutisk mål (f.eks. behandling som hemmer aktivering av myeloid avstamning vil kun bli tildelt pasienter som har forhøyede CSF-biomarkører av myeloid avstamning). Longitudinelle målinger av CSF-biomarkører vil avgjøre om den(e) anvendte behandlingen(e) utøver de ønskede farmakodynamiske (PD) effektene i det intratekale rommet. Legemidler som ikke reproduserbar påvirker CSF-biomarkører vil bli utelatt fra videre studier (eller vil bli testet i høyere dose, hvis mulig), og erstattet av nye midler under protokollendringer, mens legemidler med målbar intratekal PD-aktivitet vil bli kombinert for å evaluere additiv eller synergistiske effekter. Pasienter som blir behandlet med legemidler som ble funnet å være ineffektive, vil bli byttet til alternativt/nytt medikament, og monoterapi- eller kombinasjonsbehandlingsperioden vil bli startet på nytt med målet om at hvert forsøksperson skal fullføre 18 måneder med monoterapi og ytterligere 18 måneder med kombinasjonsterapi med effektiv bare medikamenter. Data for sikkerhet, tolerabilitet og klinisk pilot/avbildningseffektivitet vil evaluere surrogati av biomarkørene og samle inn data for kraftanalyse for fremtidige definitive forsøk. Den økte forståelsen av biomarkørbiologi vil bli brukt til å utlede prosessspesifikke kombinatoriske biomarkører og biomarkørsignaturer som predikerer klinisk effekt.

Utfallsmål

Primært resultat vil være endringen i Combinatorial Weight-Adjusted Disability Scale (CombiWISE) progresjon ved slutten av monoterapi + kombinasjonsbehandlingsperiode sammenlignet med anslått baseline funksjonshemmingsprogresjon. De innhentede longitudinelle dataene vil bli brukt til vurdering av biomarkør surrogati, for identifikasjon og validering av PD-markører for utvikling av nye terapeutiske enheter og for kraftanalyse av fremtidige/definitive kliniske studier.