Mirare all'attività residua con precisione, terapie combinate guidate da biomarcatori della sclerosi multipla (TRAP-MS)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Iscritto al protocollo 09-I-0032
• SM clinicamente definita
• Età maggiore o uguale a 18 anni al momento dell'iscrizione allo studio
• Scala estesa dello stato di disabilità (EDSS) 1.0-7.5
• Progressione clinica sostenuta documentata di almeno 0,5 punti CombiWISE/anno (misurata da un'analisi di regressione maggiore o uguale a 4 punti temporali dei valori CombiWISE per almeno 1,5 anni in totale)
• I soggetti in età fertile devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio
• I pazienti che desiderano continuare i loro attuali DMT approvati dalla FDA in base al suo beneficio terapeutico (parziale) percepito saranno arruolati con la consapevolezza che la terapia sottostante approvata dalla FDA deve rimanere stabile durante questo protocollo. Se il paziente desidera e/o le sue condizioni mediche richiedono la modifica del DMT approvato dalla FDA durante la durata di questo protocollo, i farmaci somministrati in base a questo protocollo verranno ritirati, per stabilire una nuova linea di base dei biomarcatori CSF sotto terapia modificata e, se necessario, per stabilire un nuovo tasso di progressione. Dopo 6 mesi di nuova terapia è possibile stabilire una nuova linea di base dei biomarcatori CSF sulla terapia modificata. Poiché l'efficacia degli attuali DMT diminuisce con l'età del paziente in modo tale che, in media, l'efficacia pari allo zero percento sulla progressione della disabilità si verifica dopo i 53 anni, solo i pazienti che passano a una terapia di potenza più elevata (cioè l'escalation del trattamento) prima dei 53 anni dovranno ripetere il trattamento. intero processo per stabilire il tasso di progressione di base: risalire a un periodo di riferimento maggiore o uguale a 1,5 anni sul nuovo DMT per verificare che il tasso di progressione rimanga maggiore o uguale a 0,5 punti CombiWISE/anno. In seguito a un cambiamento terapeutico che si verifica prima dei 53 anni sarà considerata un'escalation del trattamento: 1. Inizio di qualsiasi DMT approvato dalla FDA in soggetti precedentemente non trattati o 2. Passaggio da qualsiasi bassa potenza (ad esempio, copaxone, teriflunamide, preparazioni di interferone beta, dimetilfumarato e fingolimod ) a qualsiasi farmaco ad alta potenza (ad es. natalizumab, ocrelizumab, rituximab, alemtuzumab, siponimod e mitoxantrone). Tutte le altre modifiche terapeutiche (vale a dire il passaggio parallelo da bassa efficacia a bassa efficacia o da elevata efficacia a elevata efficacia, nonché l'interruzione del trattamento dopo i 53 anni) richiederanno un nuovo basale del CSF (6 mesi dopo tale modifica della terapia), ma non richiedono 18 mesi per calcolare la nuova pendenza CombiWISE. Dopo che sono state stabilite una nuova linea di base del CSF e, se necessario, nuove pendenze di progressione di CombiWISE, il paziente può essere abbinato allo stesso regime di monoterapia o di terapia di combinazione in cui si trovava prima della modifica del DMT immunomodulatore.
• Disposto e in grado di partecipare a tutti gli aspetti del protocollo
• In grado e disposto a fornire il consenso informato

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Disturbi medici clinicamente significativi che, a giudizio degli investigatori, potrebbero esporre il paziente a un rischio eccessivo di danno o impedire al paziente di completare in sicurezza tutti gli elementi richiesti dello studio (come, ma non limitato a malattia cerebrovascolare significativa, cardiomiopatia ischemica, disturbi della coagulazione, altri disturbi neurodegenerativi, abuso di sostanze o disturbi psichiatrici significativi come depressione con idee suicide, incapacità di eseguire o tollerare esami MRI)
• Disturbi medici clinicamente significativi, diversi dalla SM, che richiedono un trattamento cronico con agenti immunosoppressivi o immunomodulatori
• Gravidanza o allattamento al seno

• Analisi del sangue di screening/basale anormali che superano uno qualsiasi dei limiti definiti di seguito:

  • Livelli sierici di alanina transaminasi o aspartato transaminasi superiori a tre volte il limite superiore dei valori normali.
  • Conta totale dei globuli bianchi inferiore a 3.000/mm^3
  • Conta piastrinica inferiore a 85.000/mm^3
  • Livello di creatinina sierica superiore a 2,0 mg/dl e eGFR (velocità di filtrazione glomerulare) inferiore a 60
  • Evidenza sierologica di HIV, HTLV-1 o epatite attiva A, B o C
  • Test di gravidanza positivo

Quando si assegna uno dei 4 agenti testati verranno applicati i seguenti criteri di esclusione specifici del farmaco (queste non sono esclusioni dalla sperimentazione)

• Pioglitazone

  • Insufficienza cardiaca congestizia
  • Storia di carcinoma della vescica
  • Diabete di tipo 1
  • Ipersensibilità al farmaco
  • Prendendo teriflunamide (Aubagio) a causa del rischio di ipoglicemia su questa combinazione

• Clemastina

  • Ipersensibilità al farmaco.
  • Mancanza di assoni demielinizzati che potrebbero essere misurati come conduzione elettrica prolungata in modo anomalo in almeno uno dei numerosi percorsi neurologici: percorsi visivi misurati dai potenziali evocati visivi (PEV), percorso motorio misurato dal tempo di conduzione motoria centrale (CMCT) e percorso sensoriale misurato da potenziali evocati somatosensoriali (SSEP).

• Dantrolene

  • Ipersensibilità al farmaco.
  • Compromissione epatica/malattia epatica attiva (non può essere associato a pirfenidone a causa del rischio di epatotossicità cumulativa).
  • Elevazione persistente di LFT.
  • Storia di precedenti tossicità epatiche correlate a droghe/farmaci o alcol.

• Pirfenidone

  • Ipersensibilità al farmaco.
  • Compromissione epatica/malattia epatica attiva (non può essere associato a dantrolene a causa del rischio di epatotossicità cumulativa).
  • Elevazione persistente di LFT.
  • Fumare.