Inriktning på restaktivitet genom precision, biomarkörstyrda kombinationsterapier av multipel skleros (TRAP-MS)

Mål

Multipla inflammatoriska och neurodegenerativa mekanismer driver utvecklingen av funktionshinder vid fullt etablerad multipel skleros (MS); därför är det osannolikt att ett enda terapeutiskt medel kommer att vara botande. Analogt med kardiovaskulära sjukdomar kommer effektiva behandlingar för utvecklad MS sannolikt att kräva individualiserade kombinationsterapier som riktar sig mot patogena processer som är aktiva hos den specifika patienten. Förmåga att på ett tillförlitligt sätt mäta sådana patogena processer hos levande patienter är en förutsättning för en precisionsmedicinsk inställning till MS.

Med hjälp av kombinatoriska cerebrospinalvätska-biomarkörer (CSF) identifierade och validerade vi molekylärdiagnostiska tester av MS och dess progressiva stadium, tester som korrelerar med klinisk funktionsnedsättning och hjärnatrofi (dvs. molekylära tester av MS-progression) och tester som förutsäger framtida utveckling av funktionshinder. (dvs molekylära tester av MS svårighetsgrad).

Dessa proteomiska tester visade att intraindividuella heterogena processer, skilda från de som driver MS-känslighet, ligger till grund för kontinuerlig ackumulering av funktionsnedsättning och hjärnatrofi hos patienter med progressiv MS (PMS), eller patienter med skov-remitterande (RRMS) som behandlas med aktuell sjukdom- modifierande behandlingar (DMT). Dessa processer inkluderar uppdelad inflammation, aktivering av medfödd immunitet såsom myeloid härstamning, komplement- och koagulationskaskad, toxisk astrocytos, omstrukturering av den extracellulära matrisen i form av fibros och återuttryck (eller avsaknad av det) av utvecklingsvägar relaterade till neurogenes och remyelinisering. Dessa alternativa, troliga patogena mekanismer är väsentligen opåverkade av nuvarande DMT, i överensstämmelse med observationer av minskande effekt av FDA-godkända DMT med stigande ålder hos MS-patienter, så att de tillsammans inte erbjuder någon fördel vid funktionshindersprogression efter ungefär 53 års ålder. Följaktligen är målen för detta protokoll: 1. Att utveckla klinisk prövningsmetodik som möjliggör ekonomisk screening av potentiella terapeutiska medel för deras effektivitet på biologiska processer relaterade till MS-sjukdomens svårighetsgrad med hjälp av CSF-biomarkörer; 2. Att utveckla kunskapsbas om intratekala effekter av nuvarande DMT och nya behandlingar inriktade på olika mekanismer för MS-progression; och 3. Att upprätta och validera ramverk för utveckling av effektiva kombinationsterapier för MS via precisionsmedicinsk paradigm.

Studera befolkning

Patienter med MS som fortsätter att ackumulera klinisk funktionsnedsättning medan de inte behandlas (t.ex. PMS-patienter) eller på FDA-godkända immunmodulerande terapier och kan resa till NIH var sjätte månad och genomgå seriella lumbalpunkteringar (LP).

Design

Protokollet har ett anpassningsbart arbetsflöde som tillåter samtidiga bedömningar av flera terapeutiska medel samtidigt som den potentiella terapeutiska fördelen för de studerade ämnena maximeras och ger kunskap som är nödvändig för rationell utveckling av framtida kombinationsterapier för MS. Protokollet studerar läkemedel vars verkningsmekanism (MOA) har potential att hämma identifierade processer som ligger bakom MS-sjukdomens svårighetsgrad. Patienter kommer att tilldelas ett av de läkemedel som inte är kontraindicerade baserat på befintliga komorbiditeter och som patienten har ett terapeutiskt mål för (t.ex. behandling som hämmar aktivering av myeloid härstamning kommer endast att tilldelas patienter som har förhöjda CSF-biomarkörer av myeloid härstamning). Longitudinella mätningar av CSF-biomarkörer kommer att avgöra om den eller de tillämpade behandlingen utövar de önskade farmakodynamiska (PD) effekterna i det intratekala utrymmet. Läkemedel som inte reproducerbart påverkar CSF-biomarkörer kommer att tas bort från ytterligare studier (eller kommer att testas i högre dos, om möjligt), och ersättas av nya medel enligt protokolländringar, medan läkemedel med mätbar intratekal PD-aktivitet kommer att kombineras för att utvärdera tillsats eller synergistiska effekter. Patienter som behandlas med läkemedel som befunnits vara ineffektiva kommer att bytas till alternativa/nya läkemedel och deras monoterapi- eller kombinationsterapiperiod kommer att återupptas med målet att varje försöksperson ska avsluta 18 månaders monoterapi och ytterligare 18 månaders kombinationsbehandling med effektiv endast droger. Säkerhet, tolerabilitet och pilotdata om klinisk/avbildningseffektivitet kommer att utvärdera surrogatmoderskap av biomarkörerna och samla in data för effektanalys för framtida definitiva försök. Den ökade förståelsen för biomarkörbiologi kommer att användas för att härleda processspecifika kombinatoriska biomarkörer och biomarkörsignaturer som förutsäger klinisk effekt.

Utfallsmått

Det primära resultatet kommer att vara förändringen i Combinatorial Weight-adjusted Disability Scale (CombiWISE) progression i slutet av monoterapi + kombinationsbehandlingsperiod jämfört med prognostiserad utveckling av funktionshinder vid baslinjen. De inhämtade longitudinella data kommer att användas för bedömning av biomarkörsurrogatmoderskap, för identifiering och validering av PD-markörer för utveckling av nya terapeutiska enheter och för kraftanalys av framtida/definitiva kliniska prövningar.