Cílení na reziduální aktivitu přesnými, biomarkerem řízenými kombinovanými terapiemi roztroušené sklerózy (TRAP-MS)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Zapsáno v protokolu 09-I-0032
• Klinicky definitivní RS
• Věk vyšší nebo roven 18 v době zápisu do studia
• Rozšířená stupnice stavu postižení (EDSS) 1,0-7,5
• Zdokumentovaná trvalá klinická progrese alespoň 0,5 CombiWISE bodu/rok (měřeno regresní analýzou hodnot CombiWISE ve více než nebo rovnou 4 časovým bodům zahrnujícím celkem alespoň 1,5 roku)
• Subjekty ve fertilním věku musí být při léčbě v této studii ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci.
• Pacienti, kteří si přejí pokračovat ve svých současných DMT schválených FDA na základě jejich vnímaného (částečného) terapeutického přínosu, budou zařazeni s vědomím, že základní terapie schválená FDA musí zůstat během tohoto protokolu stabilní. Pokud si pacient přeje a/nebo jeho zdravotní stav vyžaduje změnu DMT schváleného FDA během trvání tohoto protokolu, léky podávané podle tohoto protokolu budou staženy, aby se stanovila nová základní linie biomarkerů CSF při změněné terapii, a pokud je to nutné, stanovit novou míru progrese. Nová základní linie biomarkerů CSF na změněné terapii může být stanovena po 6 měsících nové terapie. Protože účinnost současných DMT klesá s věkem pacienta, takže v průměru nula procenta účinnosti na progresi postižení nastává po dosažení věku 53 let, pouze ti pacienti, kteří přejdou na terapii vyšší potence (tj. eskalaci léčby) před dosažením věku 53 let, budou muset opakovat celý proces stanovení základní míry progrese: vraťte se k základnímu období většího nebo rovného 1,5 roku na novém DMT a ověřte, že míra progrese zůstává vyšší nebo rovna 0,5 bodu CombiWISE/rok. Následující terapeutická změna, ke které dojde před dosažením věku 53 let, bude považována za eskalaci léčby: 1. Zahájení jakéhokoli DMT schváleného FDA u dříve neléčeného subjektu nebo 2. Změna z jakékoli nízké účinnosti (tj. copaxon, teriflunamid, přípravky interferonu beta, dimethyl fumarát a fingolimod ) na jakákoli vysoce účinná léčiva (tj. natalizumab, ocrelizumab, rituximab, alemtuzumab, siponimod a mitoxantron). Všechny ostatní změny terapie (tj. paralelní změna z nízké účinnosti na nízkou účinnost nebo z vysoké účinnosti na vysokou účinnost, stejně jako přerušení léčby po dosažení věku 53 let) budou vyžadovat novou výchozí hodnotu CSF (6 měsíců po takové změně terapie), ale nebudou pro výpočet nového sklonu CombiWISE vyžaduje 18 měsíců. Po stanovení nové výchozí hodnoty CSF a v případě potřeby nových sklonů progrese CombiWISE lze pacienta přiřadit ke stejnému režimu monoterapie nebo kombinované terapie, který užíval před změnou imunomodulační DMT.
• Ochota a schopnost podílet se na všech aspektech protokolu
• Schopný a ochotný poskytnout informovaný souhlas

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Klinicky významné zdravotní poruchy, které by podle úsudku výzkumníků mohly vystavit pacienta nepřiměřenému riziku poškození nebo mu zabránit v bezpečném dokončení všech požadovaných prvků studie (jako je mimo jiné významné cerebrovaskulární onemocnění, ischemická kardiomyopatie, porucha srážlivosti krve, jiná neurodegenerativní porucha, zneužívání návykových látek nebo významná psychiatrická porucha, jako je deprese se sebevražednými myšlenkami, neschopnost provádět nebo tolerovat MRI vyšetření)
• Klinicky významné zdravotní poruchy, jiné než MS, které vyžadují chronickou léčbu imunosupresivními nebo imunomodulačními činidly
• Těhotenství nebo kojení

• Abnormální screening/základní krevní testy přesahující kterýkoli z níže definovaných limitů:

  • Hladiny alanintransaminázy nebo aspartátaminotransferázy v séru, které jsou vyšší než trojnásobek horní hranice normálních hodnot.
  • Celkový počet bílých krvinek nižší než 3 000/mm^3
  • Počet krevních destiček méně než 85 000/mm^3
  • Hladina sérového kreatininu vyšší než 2,0 mg/dl a eGFR (glomerulární filtrace) nižší než 60
  • Sérologický důkaz HIV, HTLV-1 nebo aktivní hepatitidy A, B nebo C
  • Pozitivní těhotenský test

Při přiřazení jednoho ze 4 testovaných činidel se použijí následující vylučovací kritéria specifická pro daný lék (nejde o vyloučení ze studie)

• pioglitazon

  • Městnavé srdeční selhání
  • Karcinom močového měchýře v anamnéze
  • Diabetes 1. typu
  • Přecitlivělost na lék
  • Užívání teriflunamidu (Aubagio) kvůli riziku hypoglykémie při této kombinaci

• Clemastine

  • Přecitlivělost na lék.
  • Nedostatek demyelinizovaných axonů, které by mohly být měřeny jako abnormálně prodloužené elektrické vedení alespoň v jedné z několika neurologických drah: zrakové dráhy měřené pomocí vizuálních evokovaných potenciálů (VEP), motorická dráha měřená dobou centrálního motorického vedení (CMCT) a senzorická dráha měřená pomocí somatosenzorický evokovaný potenciál (SSEP).

• Dantrolene

  • Přecitlivělost na lék.
  • Porucha funkce jater/aktivní onemocnění jater (nelze spárovat s pirfenidonem kvůli riziku kumulativní hepatotoxicity).
  • Přetrvávající elevace LFT.
  • Anamnéza dřívějších jaterních toxicit souvisejících s drogami/léky nebo alkoholem.

• pirfenidon

  • Přecitlivělost na lék.
  • Porucha funkce jater/aktivní onemocnění jater (nelze spárovat s dantrolenem kvůli riziku kumulativní hepatotoxicity).
  • Přetrvávající elevace LFT.
  • Kouření.