Direcionando a atividade residual por precisão, terapias combinadas guiadas por biomarcadores de esclerose múltipla (TRAP-MS)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Inscrito no protocolo 09-I-0032
• EM clinicamente definida
• Idade maior ou igual a 18 anos no momento da inscrição no estudo
• Escala Expandida de Status de Incapacidade (EDSS) 1.0-7.5
• Progressão clínica sustentada documentada de pelo menos 0,5 pontos CombiWISE/ano (medida por análise de regressão maior ou igual a 4 pontos no tempo dos valores CombiWISE abrangendo pelo menos 1,5 anos no total)
• Sujeitos com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo
• Os pacientes que desejam continuar seus atuais DMTs aprovados pela FDA com base em seu benefício terapêutico percebido (parcial) serão inscritos com o entendimento de que a terapia subjacente aprovada pela FDA deve permanecer estável durante este protocolo. Se o paciente desejar e/ou sua condição médica exigir a alteração do DMT aprovado pela FDA durante a vigência deste protocolo, os medicamentos administrados sob este protocolo serão retirados, para estabelecer uma nova linha de base dos biomarcadores do LCR sob a terapia alterada e, se necessário, para estabelecer uma nova taxa de progressão. Uma nova linha de base dos biomarcadores do LCR na terapia alterada pode ser estabelecida após 6 meses de nova terapia. Como a eficácia dos DMTs atuais diminui com a idade do paciente, de modo que, em média, zero por cento de eficácia na progressão da incapacidade ocorre após os 53 anos de idade, apenas os pacientes que mudam para terapia de maior potência (ou seja, escalonamento do tratamento) antes dos 53 anos precisarão repetir o tratamento. todo o processo de estabelecimento da taxa de progressão da linha de base: volte para um período de linha de base maior ou igual a 1,5 ano no novo DMT para verificar se a taxa de progressão permanece maior ou igual a 0,5 pontos CombiWISE/ano. Após a mudança terapêutica que ocorrer antes dos 53 anos de idade, será considerado escalonamento do tratamento: 1. Início de qualquer DMT aprovado pela FDA em indivíduo não tratado anteriormente ou 2. Mudança de qualquer baixa potência (ou seja, copaxona, teriflunamida, preparações de interferon beta, fumarato de dimetila e fingolimod ) a qualquer medicamento de alta potência (ou seja, natalizumabe, ocrelizumabe, rituximabe, alemtuzumabe, siponimod e mitoxantrona). Todas as outras alterações terapêuticas (ou seja, alteração paralela de baixa eficácia para baixa eficácia ou de alta eficácia para alta eficácia, bem como descontinuação do tratamento após os 53 anos de idade) exigirão nova linha de base do LCR (6 meses após a alteração da terapia), mas não requerem 18 meses para calcular a nova inclinação CombiWISE. Após o estabelecimento de uma nova linha de base do LCR e, se necessário, de novas inclinações de progressão do CombiWISE, o paciente pode ser encaminhado para o mesmo regime de monoterapia ou terapia combinada em que estava antes da alteração do DMT imunomodulador.
• Disposto e capaz de participar de todos os aspectos do protocolo
• Capaz e disposto a fornecer consentimento informado

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Distúrbios médicos clinicamente significativos que, no julgamento dos investigadores, podem expor o paciente a riscos indevidos de danos ou impedir que o paciente conclua com segurança todos os elementos exigidos do estudo (como, entre outros, doença cerebrovascular significativa, cardiomiopatia isquêmica, distúrbio de coagulação, outro distúrbio neurodegenerativo, abuso de substâncias ou distúrbio psiquiátrico significativo, como depressão com ideação suicida, incapacidade de realizar ou tolerar exames de ressonância magnética)
• Distúrbios médicos clinicamente significativos, exceto EM, que requerem tratamento crônico com agentes imunossupressores ou imunomoduladores
• Gravidez ou Amamentação

• Triagem anormal/exames de sangue de linha de base que excedem qualquer um dos limites definidos abaixo:

  • Níveis séricos de alanina transaminase ou aspartato transaminase superiores a três vezes o limite superior dos valores normais.
  • Contagem total de glóbulos brancos inferior a 3.000/mm^3
  • Contagem de plaquetas inferior a 85.000/mm^3
  • Nível de creatinina sérica superior a 2,0 mg/dl e eGFR (taxa de filtração glomerular) inferior a 60
  • Evidência sorológica de HIV, HTLV-1 ou hepatite ativa A, B ou C
  • teste de gravidez positivo

Os critérios de exclusão específicos do medicamento a seguir serão aplicados ao atribuir um dos 4 agentes testados (não são exclusões do estudo)

• Pioglitazona

  • Insuficiência cardíaca congestiva
  • Histórico de carcinoma de bexiga
  • diabetes tipo 1
  • Hipersensibilidade à droga
  • Tomando teriflunamida (Aubagio) devido ao risco de hipoglicemia nesta combinação

• Clemastina

  • Hipersensibilidade à droga.
  • Falta de axônios desmielinizados que podem ser medidos como condução elétrica anormalmente prolongada em pelo menos uma das várias vias neurológicas: vias visuais medidas por potenciais evocados visuais (VEPs), via motora medida pelo tempo de condução motora central (CMCT) e via sensorial medida por potencial evocado somatossensorial (PESS).

• Dantrolene

  • Hipersensibilidade à droga.
  • Insuficiência hepática/doença hepática ativa (não pode ser associado à pirfenidona devido ao risco de hepatotoxicidade cumulativa).
  • Elevação persistente de LFTs.
  • História de drogas/medicamentos anteriores ou toxicidade hepática relacionada ao álcool.

• Pirfenidona

  • Hipersensibilidade à droga.
  • Insuficiência hepática/doença hepática ativa (não pode ser combinado com dantroleno devido ao risco de hepatotoxicidade cumulativa).
  • Elevação persistente de LFTs.
  • Fumar.