Jäännösaktiivisuuden kohdistaminen tarkkuus-, biomarkkeriohjatuilla multippeliskleroosin yhdistelmähoidoilla (TRAP-MS)

Tavoite

Useat tulehdukselliset ja neurodegeneratiiviset mekanismit edistävät vamman etenemistä täysin vakiintuneessa multippeliskleroosissa (MS); siksi on epätodennäköistä, että yksittäinen terapeuttinen aine olisi parantava. Sydän- ja verisuonitautien tapaan tehokkaat hoidot kehittyneeseen MS-tautiin edellyttävät todennäköisesti yksilöllisiä yhdistelmähoitoja, jotka kohdistuvat tietyssä potilaassa aktiivisiin patogeenisiin prosesseihin. Kyky mitata luotettavasti tällaisia ​​patogeenisiä prosesseja elävillä potilailla on edellytys MS-taudin täsmälääketieteelliselle lähestymistavalle.

Käyttämällä kombinatorisia aivo-selkäydinnesteen (CSF) biomarkkereita tunnistimme ja validoimme MS-taudin ja sen etenevän vaiheen molekyylidiagnostiset testit, kliinisen vamman ja aivojen surkastumisen kanssa korreloivat testit (eli MS-taudin etenemisen molekyylitestit) sekä testejä, jotka ennustavat vamman etenemisen tulevia nopeuksia. (eli MS-taudin vakavuuden molekyylitestit).

Nämä proteomiset testit osoittivat, että yksilön sisäiset heterogeeniset prosessit, jotka poikkeavat MS-alttiutta aiheuttavista prosessista, ovat taustalla jatkuvalle vamman ja aivoatrofian kertymiselle potilailla, joilla on etenevä MS-tauti (PMS) tai potilailla, joilla on relapsoiva-remittoiva (RRMS), joita hoidetaan nykyisellä sairaudella. modifioivat hoidot (DMT). Näitä prosesseja ovat osastoitunut tulehdus, synnynnäisen immuniteetin, kuten myeloidilinja, komplementti- ja hyytymiskaskadi, toksinen astrosytoosi, solunulkoisen matriisin uudelleenjärjestely fibroosin muodossa ja kehityskulkureittien uudelleen ilmentyminen (tai sen puute). neurogeneesi ja remyelinaatio. Nykyiset DMT:t eivät olennaisesti vaikuta näihin vaihtoehtoisiin, todennäköisiin patogeenisiin mekanismeihin, mikä on yhdenmukainen FDA:n hyväksymien DMT-lääkkeiden tehokkuuden heikkenemisestä MS-potilaiden iän myötä, joten yhdessä niistä ei ole hyötyä vamman etenemiseen noin 53 vuoden iän jälkeen. Näin ollen tämän pöytäkirjan tavoitteet ovat: 1. Kehittää kliinisen kokeen metodologiaa, joka mahdollistaa mahdollisten terapeuttisten aineiden taloudellisen seulonnan niiden tehokkuuden suhteen MS-taudin vaikeusasteeseen liittyvissä biologisissa prosesseissa käyttämällä aivo-selkäydinnesteen biomarkkereita; 2. Kehittää tietopohjaa nykyisten DMT:iden intratekaalisista vaikutuksista ja uusista hoidoista, jotka kohdistuvat erilaisiin MS-taudin etenemismekanismeihin; ja 3. Luodaan ja validoidaan puitteet tehokkaiden MS-tautien yhdistelmähoitojen kehittämiselle tarkkuuslääketieteen paradigman avulla.

Tutkimuspopulaatio

MS-potilaat, joiden kliininen vammaisuus kasvaa edelleen hoitamattomana (esim. PMS-potilaat) tai jotka saavat FDA:n hyväksymiä immunomodulatorisia hoitoja ja voivat matkustaa NIH:hen kuuden kuukauden välein ja joutua läpikäymään sarjalannepunktiot (LP).

Design

Protokollassa on mukautuva työnkulku, joka mahdollistaa useiden terapeuttisten aineiden samanaikaisen arvioinnin ja maksimoi samalla mahdollisen terapeuttisen hyödyn tutkituille koehenkilöille ja tarjoaa tietoa, jota tarvitaan MS-taudin tulevien yhdistelmähoitojen järkevään kehittämiseen. Protokolla tutkii lääkkeitä, joiden toimintamekanismi (MOA) pystyy estämään tunnistettuja MS-taudin vakavuuden taustalla olevia prosesseja. Potilaille määrätään jokin niistä lääkkeistä, jotka eivät ole vasta-aiheisia olemassa olevien liitännäissairauksien perusteella ja jolle potilaalla on terapeuttinen tavoite (esim. hoito, joka estää myeloidilinjan aktivaatiota, määrätään vain potilaille, joilla on kohonneet CSF-biomarkkerit). myelooinen linja). CSF:n biomarkkerien pitkittäiset mittaukset määrittävät, aiheuttavatko käytetyt hoidot haluttuja farmakodynaamisia (PD) vaikutuksia intratekaalisessa osastossa. Lääkkeet, jotka eivät vaikuta toistettavasti CSF-biomarkkereihin, jätetään pois jatkotutkimuksista (tai testataan suuremmilla annoksilla, jos mahdollista) ja korvataan uusilla aineilla protokollamuutosten mukaisesti, kun taas lääkkeet, joilla on mitattavissa oleva intratekaalinen PD-aktiivisuus, yhdistetään arvioimaan additiivista tai synergistisiä vaikutuksia. Koehenkilöt, joita hoidetaan tehottomiksi todetuilla lääkkeillä, vaihdetaan vaihtoehtoiseen/uuteen lääkkeeseen ja heidän monoterapia- tai yhdistelmähoitojaksonsa aloitetaan uudelleen siten, että jokainen koehenkilö saa 18 kuukauden monoterapian ja lisäksi 18 kuukautta yhdistelmähoitoa tehokkaalla vain huumeita. Turvallisuus-, siedettävyys- ja pilottikliinisen/kuvantamisen tehokkuustiedot arvioivat biomarkkerien sijaissynnyttäjän ja keräävät dataa tehoanalyysiä varten tulevia lopullisia kokeita varten. Biomarkkeribiologian lisääntynyttä ymmärrystä hyödynnetään prosessispesifisten kombinatoristen biomarkkerien ja kliinistä tehoa ennustavien biomarkkerisignatuurien johtamiseen.

Tulostoimenpiteet

Ensisijainen tulos on muutos Combinatorial Weight Adjusted Disability ScalE (CombiWISE) etenemisessä monoterapian + yhdistelmähoitojakson lopussa verrattuna ennustettuun perustason vamman etenemiseen. Hankittuja pitkittäistietoja käytetään biomarkkerien sijaissynnytysten arviointiin, PD-markkerien tunnistamiseen ja validointiin uusien hoitokokonaisuuksien kehittämiseen sekä tulevien/lopullisten kliinisten tutkimusten tehoanalyysiin.